Química universitaria — segundo año · Bachelor Year 2

25Enoles, enolatos y reacción aldólica

Cada vez que una célula degrada la glucosa, una enzima corta un fosfato de azúcar de seis carbonos en dos fragmentos de tres carbonos: una reacción aldólica en sentido inverso. En sentido directo, la misma reacción une dos compuestos carbonílicos en uno solo, y es el método más usado por los químicos para formar enlaces carbono–carbono. Se basa en una propiedad que los capítulos anteriores solo rozaron: los átomos de hidrógeno contiguos a un grupo carbonilo son ácidos, y arrancar uno convierte el carbono vecino del carbonilo en un nucleófilo.

Lo que ya sabes

El volumen del primer año: $\mathrm pK_a$ y reacción prioritaria, carbaniones, control cinético y termodinámico, adiciones nucleófilas a los carbonilos, eliminaciones E1 y E2, hidratación de los alquinos (un enol que se reorganiza). Capítulo 17: nucleófilos ambidentados. Capítulo 24: ésteres y sustitución de acilo.

25.1 Tautomería ceto–enólica

Definición 25.1 (Tautomería)

Los tautómeros son isómeros que se interconvierten por desplazamiento de un hidrógeno y de un doble enlace. En la tautomería ceto–enólica, un compuesto carbonílico con un hidrógeno en el carbono contiguo al carbonilo (la forma ceto) está en equilibrio con su enol, un alcohol situado sobre un doble enlace $\ce{C=C}$ .

La propanona y su enol, el prop-1-en-2-ol. Un ácido (protonación del oxígeno carbonílico y luego pérdida de un hidrógeno ) o una base (arranque de un hidrógeno y luego protonación del oxígeno) catalizan la interconversión; el equilibrio está muy desplazado hacia la forma ceto. — La propanona y su enol, el prop-1-en-2-ol. Un ácido (protonación del oxígeno carbonílico y luego pérdida de un hidrógeno $\alpha$ ) o una base (arranque de un hidrógeno $\alpha$ y luego protonación del oxígeno) catalizan la interconversión; el equilibrio está muy desplazado hacia la forma ceto.

Proposición 25.2 (Contenido en enol)

Los aldehídos y cetonas sencillos contienen solo trazas de enol; los compuestos 1,3-dicarbonílicos como la pentano-2,4-diona contienen una gran proporción de él.

Argumento. Un enlace $\ce{C=O}$ es más fuerte que un enlace $\ce{C=C}$ en mayor medida de lo que un enlace $\ce{O-H}$ es más débil que un enlace $\ce{C-H}$ : la forma ceto está favorecida. En un compuesto 1,3-dicarbonílico, el doble enlace del enol está conjugado con el segundo grupo carbonilo, y el $\ce{OH}$ del enol forma un enlace de hidrógeno interno con su oxígeno en un anillo de seis eslabones: ambos efectos estabilizan el enol lo suficiente para que sea una forma mayoritaria. ∎

Como el enol es plano en su $\ce{C=C}$ , un estereocentro en el carbono $\alpha$ se pierde cada vez que se forma el enol: una cetona ópticamente activa con un estereocentro contiguo a su carbonilo se racemiza en medio ácido o básico.

25.2 Enolatos

Definición 25.3 (Enolatos)

El carbono $\alpha$ de un compuesto carbonílico es el carbono unido al carbono carbonílico; sus hidrógenos son los hidrógenos $\alpha$ . Arrancar uno da un ion enolato, cuya carga negativa se reparte entre el carbono $\alpha$ y el oxígeno.

Proposición 25.4 (Acidez de los hidrógenos $\alpha$ )

Los hidrógenos $\alpha$ son mucho más ácidos que los enlaces $\ce{C-H}$ ordinarios porque el enolato está estabilizado por resonancia; un hidrógeno situado entre dos grupos carbonilo es lo bastante ácido para que lo arranque un alcóxido o incluso el hidróxido.

Argumento. En el enolato la carga negativa reside en parte sobre el oxígeno, electronegativo; un segundo carbonilo al otro lado la deslocaliza sobre dos oxígenos. Medidos en agua, la pentano-2,4-diona tiene $\mathrm pK_a = 9.0$ y el 3-oxobutanoato de etilo 10.7, comparables con el nitrometano (10.2), cuyo anión está estabilizado por el grupo nitro del mismo modo; una cetona sencilla, con un solo carbonilo, es mucho más débil, demasiado débil para que su acidez pueda medirse directamente en agua. ∎

Las dos estructuras de resonancia del enolato de la propanona. La carga negativa se reparte entre el carbono y el oxígeno: el enolato es un nucleófilo ambidentado, que reacciona con la mayoría de los electrófilos carbonados por el carbono. — Las dos estructuras de resonancia del enolato de la propanona. La carga negativa se reparte entre el carbono $\alpha$ y el oxígeno: el enolato es un nucleófilo ambidentado, que reacciona con la mayoría de los electrófilos carbonados por el carbono.

Definición 25.5 (Enolatos cinético y termodinámico)

Para una cetona con dos carbonos $\alpha$ distintos, el enolato cinético es el que se forma más deprisa, por arranque de un hidrógeno del lado menos impedido y menos sustituido; el enolato termodinámico es el más estable, con el doble enlace más sustituido.

Proposición 25.6 (Elegir el enolato)

Una base fuerte y voluminosa usada en cantidad completa a baja temperatura (diisopropilamiduro de litio, LDA, a $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ ) forma el enolato cinético de forma completa e irreversible; una base más débil a temperatura ambiente (un alcóxido en su alcohol) deja que los enolatos se interconviertan y da sobre todo el termodinámico.

Argumento. El LDA ( $\mathrm pK_a$ de la diisopropilamina cercano a 36, muy por encima del de la cetona) desprotona por completo y deprisa; a baja temperatura el enolato no se reprotona, y decide la desprotonación más rápida, en el $\ce{CH2}$ o el $\ce{CH3}$ accesible: control cinético. Un alcóxido arranca el protón solo en parte, los enolatos y la cetona intercambian protones continuamente, y la mezcla en equilibrio favorece el enolato más sustituido, más estable: control termodinámico (como en el volumen del primer año). ∎

25.3 Alquilación de los enolatos

Los enolatos atacan a los halogenoalcanos primarios por sustitución bimolecular, formando un nuevo enlace $\ce{C-C}$ en el carbono $\alpha$ . Con los hidrógenos $\alpha$ muy ácidos de un compuesto 1,3-dicarbonílico basta un alcóxido, y el carbonilo adicional puede eliminarse después.

Definición 25.7 (Descarboxilación)

Una descarboxilación elimina un grupo carboxilo en forma de $\ce{CO2}$ . En la síntesis malónica, el propanodioato de dietilo se desprotona, se alquila, se hidroliza al ácido propanodioico sustituido y se descarboxila por calentamiento, lo que da un ácido carboxílico $\ce{RCH2COOH}$ .

Proposición 25.8 (Descarboxilaciones fáciles)

Los $\beta$ -cetoácidos y los ácidos propanodioicos pierden $\ce{CO2}$ por calentamiento suave; los ácidos carboxílicos ordinarios no.

Argumento. El carbonilo situado a dos enlaces del grupo carboxilo acepta el hidrógeno del $\ce{COOH}$ en un estado de transición cíclico de seis eslabones mientras sale el $\ce{CO2}$ : se forma directamente un enol, que luego tautomeriza. Sin ese carbonilo, el carbanión que dejaría la pérdida de $\ce{CO2}$ no tendría ninguna estabilización. ∎

Definición 25.9 (Reacción del haloformo)

La reacción del haloformo convierte una metilcetona $\ce{RCOCH3}$ , con un halógeno y un exceso de hidróxido, en un carboxilato $\ce{RCOO-}$ y un haloformo $\ce{CHX3}$ .

Cada halógeno introducido hace más ácidos los hidrógenos $\alpha$ restantes, de modo que el grupo metilo se trihalogena; el grupo $\ce{CX3-}$ es entonces un grupo saliente lo bastante bueno para que el hidróxido lo expulse en una sustitución de acilo. Con yodo, el precipitado amarillo de yodoformo es un ensayo de las metilcetonas.

25.4 La reacción aldólica

Definición 25.10 (Reacciones aldólicas)

En una adición aldólica el enolato (o el enol) de un compuesto carbonílico se adiciona al grupo carbonilo de otro, dando un compuesto $\beta$ -hidroxicarbonílico, un aldol. En una condensación aldólica el aldol pierde agua, dando un compuesto carbonílico $\alpha,\beta$ -insaturado (una enona o un enal).

La reacción aldólica del etanal. El enolato se adiciona a una segunda molécula de etanal; la protonación da el aldol, el 3-hidroxibutanal. Al calentar con base, se arranca un hidrógeno y el hidróxido sale del carbono : but-2-enal, conjugado. — La reacción aldólica del etanal. El enolato se adiciona a una segunda molécula de etanal; la protonación da el aldol, el 3-hidroxibutanal. Al calentar con base, se arranca un hidrógeno $\alpha$ y el hidróxido sale del carbono $\beta$ : but-2-enal, conjugado.

Proposición 25.11 (Desplazar la reacción aldólica)

La adición aldólica es reversible; la deshidratación, que forma un sistema conjugado, arrastra la reacción hacia el producto de condensación.

Argumento. Dos moléculas dan una, de modo que la entropía de reacción es negativa, y el nuevo enlace $\ce{C-C}$ apenas compensa el enlace $\pi$ $\ce{C=O}$ perdido: para muchas cetonas $K$ es pequeña. Retirar el aldol por deshidratación mantiene $Q < K$ para la adición; la enona conjugada formada está estabilizada y, a alta temperatura, la ganancia de entropía al liberar agua la favorece aún más. La reacción inversa, la retroaldólica, es la etapa por la que la célula escinde un azúcar de seis carbonos. ∎

Método 25.12 (Controlar una aldólica cruzada)

Úsese un compañero sin hidrógenos $\alpha$ (benzaldehído, metanal): solo puede ser el electrófilo.
O bien fórmese primero por completo el enolato de uno de los compañeros (LDA, $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ ), y añádase luego el otro.
O bien úsese un compañero 1,3-dicarbonílico, mucho más ácido que el otro.
Prefiérase un aldehído como electrófilo: es más reactivo que una cetona.

Método 25.13 (Reconocer un producto aldólico)

Búsquese un $\ce{C=O}$ con un $\ce{OH}$ en el carbono situado a dos átomos ( $\beta$ ), o un $\ce{C=C}$ conjugado con un $\ce{C=O}$ .
Córtese el enlace entre los carbonos $\alpha$ y $\beta$ : el carbono $\beta$ era un carbono carbonílico (el electrófilo), y el carbono $\alpha$ , el carbono del enolato.
Compruébese que los dos compañeros existen y que el enolato puede formarse selectivamente.

25.5 La condensación de Claisen

Definición 25.14 (Condensación de Claisen)

En una condensación de Claisen, el enolato de un éster ataca el carbonilo de otra molécula de éster en una sustitución de acilo, dando un $\beta$ -cetoéster y liberando un alcóxido. Su versión intramolecular, la ciclación de Dieckmann, da un $\beta$ -cetoéster cíclico.

Proposición 25.15 (Qué impulsa la condensación de Claisen)

La condensación de Claisen del etanoato de etilo necesita un equivalente completo de etóxido de sodio: su equilibrio es desfavorable, y lo impulsa la desprotonación del $\beta$ -cetoéster formado.

Demostración. La condensación propiamente dicha, $\ce{2CH3COOEt <=> CH3COCH2COOEt + EtOH}$ , tiene una constante de equilibrio $K_1$ pequeña. El $\beta$ -cetoéster ( $\mathrm pK_a = 10.7$ ) se desprotona después por el etóxido (etanol, 15.9): $K_2 = 10^{15.9 - 10.7} = 10^{5.2}$ . La reacción global, condensación más desprotonación, tiene $K_1K_2$ , suficientemente grande incluso para $K_1$ pequeña; la base se consume y un tratamiento ácido da el $\beta$ -cetoéster neutro. Un éster con un solo hidrógeno $\alpha$ , cuyo producto no puede desprotonarse, da poco producto. ∎

Historia — La reacción aldólica, 1872

La reacción aldólica fue descrita en 1872 por Charles-Adolphe Wurtz y, de forma independiente, por Alexander Borodin, químico de San Petersburgo más conocido hoy como compositor de El príncipe Ígor. Ludwig Claisen extendió las condensaciones de los compuestos carbonílicos a los ésteres en 1887. (Retratos: Borodin, autor desconocido, dominio público; Claisen, por Veronica.villagrasa, CC BY-SA 4.0; Wikimedia Commons.)

Seguridad

El etóxido de sodio y el diisopropilamiduro de litio son corrosivos y reaccionan con el agua; las disoluciones de LDA son inflamables y se manipulan bajo gas inerte. El benzaldehído y la propanona son nocivos e inflamables.

25.6 Ejercicios

Ejercicio 25.1 ★

Dibújense los tautómeros enólicos de la butanona y de la ciclohexanona.

Solución

Solución de Ejercicio 25.1.

Butanona: but-1-en-2-ol $\ce{CH2=C(OH)CH2CH3}$ y but-2-en-2-ol $\ce{CH3C(OH)=CHCH3}$ ((E) y (Z)). Ciclohexanona: ciclohex-1-en-1-ol.

Ejercicio 25.2 ★

Ordénense por la acidez de su $\ce{C-H}$ más ácido: propanona, pentano-2,4-diona, 3-oxobutanoato de etilo, etano.

Solución

Solución de Ejercicio 25.2.

Etano $<$ propanona $<$ 3-oxobutanoato de etilo (10.7) $<$ pentano-2,4-diona (9.0).

Ejercicio 25.3 ★

Dense el aldol y el producto de condensación del etanal con hidróxido de sodio.

Solución

Solución de Ejercicio 25.3.

3-Hidroxibutanal, y luego but-2-enal al calentar.

Ejercicio 25.4 ★

Escríbase la síntesis malónica del ácido hexanoico: ¿qué halogenoalcano se necesita?

Solución

Solución de Ejercicio 25.4.

Propanodioato de dietilo, etóxido de sodio, 1-bromobutano; hidrólisis al ácido butilpropanodioico; el calentamiento elimina $\ce{CO2}$ : $\ce{CH3(CH2)3CH2COOH}$ , el ácido hexanoico.

Ejercicio 25.5 ★★

Dibújense los enolatos cinético y termodinámico de la 2-metilciclohexanona y las condiciones que dan cada uno.

Solución

Solución de Ejercicio 25.5.

Cinético: desprotonación en C6 (el lado del $\ce{CH2}$ ), con LDA a $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ . Termodinámico: el doble enlace más sustituido C1=C2, hacia el carbono que lleva el metilo, con un alcóxido en su alcohol a temperatura ambiente.

Ejercicio 25.6 ★★

Dese el producto de la condensación aldólica cruzada del benzaldehído con la propanona (un equivalente de cada uno) y explíquese por qué el benzaldehído no se condensa consigo mismo.

Solución

Solución de Ejercicio 25.6.

4-Fenilbut-3-en-2-ona (bencilidenacetona), $\ce{C6H5CH=CHCOCH3}$ . El benzaldehído no tiene ningún hidrógeno $\alpha$ : no puede formar un enolato y solo es el electrófilo.

Ejercicio 25.7 ★★

La hexano-2,5-diona en medio básico sufre una condensación aldólica intramolecular. ¿Qué anillo se forma? Explíquese la elección entre los anillos posibles.

Solución

Solución de Ejercicio 25.7.

El enolato de uno de los grupos metilo (C1) ataca el otro carbonilo (C5): un anillo de cinco eslabones, la 3-metilciclopent-2-en-1-ona tras la deshidratación. La alternativa, el enolato en C3 atacando C5, formaría un anillo tensionado de tres eslabones.

Ejercicio 25.8 ★★

Escríbase la condensación de Claisen del etanoato de etilo y su producto tras el tratamiento ácido.

Solución

Solución de Ejercicio 25.8.

$\ce{2CH3COOC2H5 -> CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OH}$ con etóxido de sodio; el producto, desprotonado, se recupera como 3-oxobutanoato de etilo al acidular.

Ejercicio 25.9 ★★

¿Cuáles de estos compuestos dan positivo el ensayo del yodoformo: propanona, pentan-3-ona, etanal, acetofenona?

Solución

Solución de Ejercicio 25.9.

Propanona, etanal y acetofenona (tienen un grupo $\ce{CH3-CO}$ ; el etanal es $\ce{CH3CHO}$ ). La pentan-3-ona no.

Ejercicio 25.10 ★★★

Escríbase la ciclación de Dieckmann del hexanodioato de dietilo e indíquese el tamaño del anillo del producto.

Solución

Solución de Ejercicio 25.10.

El enolato de un extremo ataca el éster del otro: 2-oxociclopentano-1-carboxilato de etilo, un anillo de cinco eslabones.

Ejercicio 25.11 ★★★

La (R)-3-metilpentan-2-ona pierde su actividad óptica en hidróxido de sodio diluido, pero la (R)-4-metilhexan-2-ona no. Explíquese.

Solución

Solución de Ejercicio 25.11.

En la 3-metilpentan-2-ona el estereocentro (C3) es el carbono $\alpha$ : la enolización lo hace plano, y la reprotonación por una u otra cara lo racemiza. En la 4-metilhexan-2-ona el estereocentro está en C4, en $\beta$ respecto al carbonilo, y la enolización no lo afecta.

Ejercicio 25.12 ★★★

Propóngase una vía hacia la 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona, y luego hacia una dienona con dos grupos arilo distintos, y dígase por qué la segunda es más difícil.

Solución

Solución de Ejercicio 25.12.

Propanona con dos equivalentes de benzaldehído en medio básico. Con dos aldehídos distintos, condénsese primero la propanona con uno de ellos (un equivalente, aislando la bencilidenacetona), y condénsese luego su grupo metilo restante con el segundo. En un solo recipiente los dos aldehídos compiten y dan una mezcla de tres dienonas.

25.7 Problema: la dibencilidenacetona

Problema 25.1

Problema de fin de semana — el enolato de la propanona y el papel del benzaldehído, las dos condensaciones aldólicas, el producto conjugado, y la estequiometría y el rendimiento de una preparación

Preparación (datos de ejercicio): se agitan $2.1\,\mathrm{mL}$ de benzaldehído y $0.75\,\mathrm{mL}$ de propanona en etanol con hidróxido de sodio acuoso; se separan cristales amarillos de 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona (dibencilidenacetona); rendimiento del 75 %. Densidades ( $\mathrm{g}/\mathrm{cm}^{3}$ ): benzaldehído 1.045, propanona 0.7845. Masas molares ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ): C 12.011, H 1.008, O 15.999.

Parte I — Los compañeros.

¿Qué compañero tiene hidrógenos $\alpha$ ? ¿Cuántos?
Dibújese el enolato de la propanona.
¿Por qué no puede formar un enolato el benzaldehído?
¿Por qué reacciona la propanona con el benzaldehído y no consigo misma?
¿Por qué un aldehído es mejor electrófilo que una cetona?
¿Por qué basta aquí el hidróxido como base?

Parte II — El mecanismo.

Escríbase la adición del enolato al benzaldehído.
Escríbase la deshidratación del aldol formado.
¿Por qué es fácil aquí la deshidratación?
¿Por qué puede producirse la reacción una segunda vez?
Escríbase la ecuación global.
¿Qué lleva la reacción hasta el final en esta preparación?

Parte III — El producto.

¿Cuántos dobles enlaces $\ce{C=C}$ tiene la dibencilidenacetona, y de qué configuración (principalmente)?
¿Por qué está favorecido el isómero (E,E)?
Cuéntense los enlaces $\pi$ conjugados.
¿Por qué el compuesto es amarillo mientras que sus compañeros son incoloros?
¿Es quiral la dibencilidenacetona?

Parte IV — Estequiometría y rendimiento.

Calcúlense las masas molares del benzaldehído, la propanona y la dibencilidenacetona.
Calcúlense las cantidades de los dos reactivos.
¿Qué reactivo es el limitante?
Calcúlese la masa teórica de producto.
¿Por qué es preferible un ligero exceso de benzaldehído a un exceso de propanona?
¿Qué daría un exceso de propanona?
Indíquese la masa de dibencilidenacetona obtenida con un rendimiento del 75 %.

Solución

Solución de Problema 25.1.

1. La propanona, seis hidrógenos $\alpha$ (tres en cada metilo). 2. $\mathrm{CH_3{-}CO{-}CH_2^-} \leftrightarrow \mathrm{CH_3{-}C(O^-){=}CH_2}$ . 3. No tiene ningún hidrógeno en el carbono contiguo a su carbonilo (ese carbono pertenece al anillo y no lleva H). 4. El benzaldehído, un aldehído en exceso, es el mejor electrófilo; el enolato de la propanona lo encuentra más a menudo que un carbonilo de propanona. 5. Una cetona tiene dos grupos carbonados que ceden densidad electrónica a su carbono carbonílico y dificultan el acceso; un aldehído tiene uno. 6. Solo hace falta una pequeña fracción de enolato: se regenera a medida que reacciona. 7. El carbono del enolato se une al carbono carbonílico del benzaldehído: el alcóxido de la 4-hidroxi-4-fenilbutan-2-ona. 8. Arranque de un hidrógeno $\alpha$ y pérdida de hidróxido del carbono $\beta$ : 4-fenilbut-3-en-2-ona. 9. El doble enlace formado está conjugado a la vez con el anillo y con el carbonilo. 10. El otro grupo metilo aún tiene tres hidrógenos $\alpha$ . 11. $\ce{2C6H5CHO + CH3COCH3 -> C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5 + 2H2O}$ . 12. Las deshidrataciones, y la precipitación del producto, que abandona la disolución. 13. Dos, ambos (E). 14. Los isómeros (Z) sitúan el grupo fenilo junto al grupo carbonilo: tensión estérica. 15. Dos $\ce{C=C}$ , un $\ce{C=O}$ y los dos anillos: un sistema conjugado que recorre toda la molécula. 16. Su conjugación extendida estrecha la separación $\pi$ (Proposición 16.15): absorbe en el extremo azul del visible y se ve amarillo. 17. No: es plano (o casi) y tiene un plano de simetría. 18. 106.12, 58.08 y $234.30\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ . 19. Benzaldehído: $2.1 \times 1.045/106.12 = 20.7\,\mathrm{mmol}$ ; propanona: $0.75 \times 0.7845/58.08 = 10.1\,\mathrm{mmol}$ . 20. La propanona necesita $20.3\,\mathrm{mmol}$ de benzaldehído, y se dispone de $20.7\,\mathrm{mmol}$ : la propanona es el limitante, por poco. 21. $0.01013 \times 234.30 = 2.37\,\mathrm{g}$ . 22. El benzaldehído sobrante queda en el etanol y se elimina con los lavados. 23. El producto de monocondensación, la bencilidenacetona. 24. $0.75 \times 2.37 = \boldsymbol{\approx 1.78\,\mathrm{g}}$ de dibencilidenacetona.

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