Química universitaria — segundo año · Bachelor Year 2

26Carbonilos conjugados: Michael y Robinson

Los cuatro anillos de una hormona esteroidea se ensamblaron por primera vez de uno en uno, y una secuencia de reacciones se convirtió en el método estándar para añadir un anillo: construye un anillo entero de seis eslabones, cetona incluida, a partir de una cetona y de una pequeña cetona insaturada. Funciona porque un grupo carbonilo conjugado con un doble enlace $\ce{C=C}$ transmite su carácter electrófilo al extremo lejano de ese doble enlace. Este capítulo trata de ese extremo lejano: qué nucleófilos lo atacan, por qué, y qué puede construirse con él.

Lo que ya sabes

Capítulo 25: enolatos, condensación aldólica. Capítulo 17: control de carga y control orbital, reactivos duros y blandos. Capítulo 16: orbitales de Hückel y cargas $\pi$ . El volumen del primer año: reactivos de Grignard e hidruros, control cinético y termodinámico, sistemas conjugados.

26.1 Dos centros electrófilos

Definición 26.1 (Compuestos carbonílicos $\alpha,\beta$ -insaturados)

Un compuesto carbonílico $\alpha,\beta$ -insaturado tiene un doble enlace $\ce{C=C}$ entre los carbonos $\alpha$ y $\beta$ de un compuesto carbonílico, conjugado con el $\ce{C=O}$ : una enona (cetona), un enal (aldehído), un éster o un nitrilo insaturados. Los más sencillos son el propenal $\ce{CH2=CHCHO}$ y la but-3-en-2-ona $\ce{CH2=CHCOCH3}$ (metil vinil cetona).

El propenal. Arriba: sus tres estructuras de resonancia; las dos últimas ponen una carga positiva sobre el carbono carbonílico y sobre el carbono . Abajo: el modelo de Hückel del (_ O = +, _ CO =; un modelo). La mayor carga positiva está sobre el carbono carbonílico (+0.33, frente a +0.23 sobre el carbono ); el mayor coeficiente del LUMO está sobre el carbono (0.66, frente a -0.58). — El propenal. Arriba: sus tres estructuras de resonancia; las dos últimas ponen una carga positiva sobre el carbono carbonílico y sobre el carbono $\beta$ . Abajo: el modelo de Hückel del Capítulo 17 ( $\alpha_{\ce{O}} = \alpha + \beta$ , $\beta_{\ce{CO}} = \beta$ ; un modelo). La mayor carga positiva está sobre el carbono carbonílico (+0.33, frente a +0.23 sobre el carbono $\beta$ ); el mayor coeficiente del LUMO está sobre el carbono $\beta$ (0.66, frente a $-0.58$ ).

Proposición 26.2 (Dos centros)

En un compuesto carbonílico $\alpha,\beta$ -insaturado, tanto el carbono carbonílico como el carbono $\beta$ son electrófilos. El carbono carbonílico lleva la mayor carga positiva; el carbono $\beta$ lleva el mayor coeficiente en el LUMO.

Argumento. Las estructuras de resonancia sitúan una carga positiva sobre el carbono carbonílico y, a través del $\ce{C=C}$ , sobre el carbono $\beta$ ; el carbono $\alpha$ nunca es positivo. El modelo de Hückel del propenal lo hace cuantitativo: sumando $2c^2$ sobre los dos orbitales $\pi$ ocupados se obtienen las cargas $\pi$ (Definición 16.6) $+0.33$ sobre el carbono carbonílico, $+0.23$ sobre el carbono $\beta$ , $-0.03$ sobre el carbono $\alpha$ y $-0.53$ sobre el oxígeno. El LUMO, el orbital que recibe los electrones del nucleófilo, es máximo en el carbono $\beta$ . Los dos centros responden, pues, a los dos tipos de control de la Definición 17.5. ∎

26.2 Adición 1,2 o adición conjugada

Definición 26.3 (Modos de adición)

Un nucleófilo que se adiciona al carbono carbonílico de un compuesto carbonílico $\alpha,\beta$ -insaturado da una adición 1,2 (contando desde el oxígeno): un alcóxido alílico y luego un alcohol. Un nucleófilo que se adiciona al carbono $\beta$ da una adición conjugada (o adición 1,4): un enolato, que se protona sobre el carbono para dar un compuesto carbonílico saturado sustituido en el carbono $\beta$ .

La ciclohex-2-en-1-ona con dos nucleófilos metilo. El metil-litio, un nucleófilo duro, se adiciona al carbono carbonílico: 1-metilciclohex-2-en-1-ol (adición 1,2). El dimetilcuprato de litio, uno blando, se adiciona al carbono : 3-metilciclohexanona (adición conjugada). — La ciclohex-2-en-1-ona con dos nucleófilos metilo. El metil-litio, un nucleófilo duro, se adiciona al carbono carbonílico: 1-metilciclohex-2-en-1-ol (adición 1,2). El dimetilcuprato de litio, uno blando, se adiciona al carbono $\beta$ : 3-metilciclohexanona (adición conjugada).

Proposición 26.4 (Qué centro)

Los nucleófilos duros (organolíticos, la mayoría de los reactivos de Grignard, $\ce{LiAlH4}$ ) se adicionan sobre todo en 1,2, bajo control de carga, normalmente de forma irreversible. Los nucleófilos blandos (organocupratos, enolatos estabilizados, tiolatos, aminas) se adicionan sobre todo en 1,4, bajo control orbital; el aducto conjugado, que conserva el enlace $\ce{C=O}$ , es además el producto más estable.

Argumento. Un nucleófilo duro, pequeño y cargado, interacciona sobre todo a través de las cargas: va al centro más positivo, el carbono carbonílico (Proposición 26.2); su adición es rápida y no se invierte, de modo que el producto 1,2, formado más deprisa, permanece (control cinético). Un nucleófilo blando, grande y polarizable, con un HOMO alto, interacciona sobre todo a través de los orbitales frontera: va donde el LUMO es mayor, el carbono $\beta$ . El producto 1,4 conserva un enlace $\pi$ $\ce{C=O}$ , más fuerte que el enlace $\pi$ $\ce{C=C}$ que conserva el producto 1,2; cuando las adiciones son reversibles (cianuro, aminas, enolatos estabilizados, alcóxidos), el equilibrio deriva por tanto hacia el aducto conjugado incluso cuando el aducto 1,2 se formó primero (control termodinámico). ∎

Método 26.5 (Predecir el modo de adición)

Clasifíquese el nucleófilo: duro ( $\ce{RLi}$ , $\ce{RMgX}$ , $\ce{LiAlH4}$ , $\ce{NaBH4}$ con un aldehído) o blando ( $\ce{R2CuLi}$ , un enolato 1,3-dicarbonílico, $\ce{RS-}$ , $\ce{R2NH}$ , el cianuro en equilibrio).
Compruébese la reversibilidad: una adición dura irreversible da el producto 1,2; una reversible, con tiempo, el producto 1,4.
Compruébese el impedimento: un carbono $\beta$ sustituido frena la adición 1,4; un aldehído, menos impedido y más reactivo en su carbonilo que una cetona, favorece la 1,2.
Escríbase el enolato formado por la adición 1,4: puede protonarse, o ser atrapado por un electrófilo.

26.3 Adiciones de Michael

Definición 26.6 (Adición de Michael)

Una adición de Michael es la adición conjugada de un carbanión estabilizado, normalmente un enolato, a un compuesto carbonílico $\alpha,\beta$ -insaturado o a un alqueno pobre en electrones semejante. El nucleófilo es el dador de Michael (un compuesto 1,3-dicarbonílico, un nitroalcano, un cianoéster); el compuesto insaturado es el aceptor de Michael (una enona, un enal, un éster, un nitrilo o un compuesto nitro insaturados).

La adición de Michael del propanodioato de dietilo a la but-3-en-2-ona. El etóxido forma el enolato estabilizado; este se adiciona al carbono ; el enolato formado toma un protón del etanol, lo que regenera el etóxido. El producto, el (3-oxobutil)propanodioato de dietilo, es un compuesto 1,5-dicarbonílico. — La adición de Michael del propanodioato de dietilo a la but-3-en-2-ona. El etóxido forma el enolato estabilizado; este se adiciona al carbono $\beta$ ; el enolato formado toma un protón del etanol, lo que regenera el etóxido. El producto, el (3-oxobutil)propanodioato de dietilo, es un compuesto 1,5-dicarbonílico.

Proposición 26.7 (Mecanismo de Michael)

Una adición de Michael transcurre en tres etapas (desprotonación del dador, adición conjugada, protonación del nuevo enolato), y la base se regenera en la última etapa: basta una cantidad catalítica.

Argumento. El hidrógeno $\alpha$ del dador, situado entre dos carbonilos, es ácido: $\mathrm pK_a$ de unos 13 para el propanodioato de dietilo y de 10.7 para el 3-oxobutanoato de etilo. El etóxido (etanol, 15.9) lo arranca en gran parte, lo que es más que suficiente. El enolato estabilizado, blando, se adiciona en 1,4 (Proposición 26.4). El enolato formado es una base más fuerte que el enolato del dador (está estabilizado por un carbonilo, no por dos), de modo que toma un protón del disolvente y devuelve un etóxido por cada uno consumido. La reacción global forma un enlace $\sigma$ $\ce{C-C}$ a partir de un enlace $\pi$ $\ce{C=C}$ : es favorable y, con un dador estabilizado, el aducto no revierte. ∎

Un aducto de Michael con una cetona del lado del dador y otra del lado del aceptor es un compuesto 1,5-dicarbonílico: los dos carbonilos están separados por cinco carbonos, contando los dos carbonos carbonílicos. Esa disposición es la firma de una adición de Michael, como el compuesto $\beta$ -hidroxicarbonílico lo era de la aldólica (Método 25.13).

26.4 Organocupratos

Definición 26.8 (Organocupratos)

Un organocuprato $\ce{R2CuLi}$ es un compuesto de cobre(I) que lleva dos grupos orgánicos, preparado a partir de dos equivalentes de un organolítico y uno de un haluro de cobre(I):

\ce{2 CH3Li + CuI -> (CH3)2CuLi + LiI}.

Los organocupratos (también llamados reactivos de Gilman) se preparan y se usan en éter a baja temperatura bajo gas inerte, como los organolíticos de los que proceden. El cobre es menos electropositivo que el litio o el magnesio, de modo que el enlace $\ce{Cu-C}$ es más covalente y el carbono está menos cargado: el grupo metilo de un cuprato es un nucleófilo blando. De ahí tres usos.

Adición conjugada de un grupo alquilo o arilo a una enona, que los reactivos de Grignard y los organolíticos no realizan limpiamente; solo se transfiere uno de los dos grupos $\ce{R}$ .
Atrapado: el enolato formado por la adición conjugada puede alquilarse en su carbono $\alpha$ , de modo que se forman dos nuevos enlaces $\ce{C-C}$ en una sola operación.
Sustitución de haluros: $\mathrm{R_2CuLi + R'Br \to R{-}R' + RCu + LiBr}$ , un acoplamiento que un organolítico estropearía por eliminación o intercambio.

26.5 La anulación de Robinson

Definición 26.9 (Anulación)

Una anulación construye un nuevo anillo sobre una molécula existente. La anulación de Robinson construye una ciclohex-2-en-1-ona: una adición de Michael del enolato de una cetona a una cetona $\alpha,\beta$ -insaturada (típicamente la but-3-en-2-ona), seguida de una condensación aldólica intramolecular de la 1,5-dicetona formada.

La anulación de Robinson que produce la cetona de Wieland–Miescher. El enolato de la 2-metilciclohexano-1,3-diona se adiciona a la but-3-en-2-ona (Michael): una tricetona. El enolato de la metilcetona de la cadena lateral ataca un carbonilo del anillo (aldólica intramolecular) y cierra un anillo de seis eslabones; la deshidratación da la enona conjugada. El grupo metilo angular está sobre el carbono compartido por los dos anillos, el único estereocentro.

Proposición 26.10 (Anulación de Robinson)

Una cetona con un hidrógeno $\alpha$ y la but-3-en-2-ona, en medio básico, dan una ciclohex-2-en-1-ona en tres etapas: adición de Michael, adición aldólica intramolecular que forma un anillo de seis eslabones, y deshidratación. El nuevo anillo contiene el antiguo carbono $\alpha$ de la cetona y su carbono carbonílico, y los cuatro carbonos de la but-3-en-2-ona.

Demostración. Síganse los átomos en la figura. El carbono enolato de la cetona (llamémoslo C $_a$ ) se une al carbono $\beta$ de la but-3-en-2-ona: la cadena C $_a$ – $\ce{CH2}$ – $\ce{CH2}$ – $\ce{C(=O)}$ – $\ce{CH3}$ cuelga de C $_a$ , y C $_a$ sigue unido al carbono carbonílico de la cetona, C $_k$ . En medio básico, la metilcetona de la cadena forma su enolato en el $\ce{CH3}$ terminal, que ataca a C $_k$ . El anillo que se cierra cuenta C $_k$ , C $_a$ , los dos $\ce{CH2}$ , el carbono carbonílico de la cadena lateral y el antiguo carbono metílico: seis átomos, el tamaño de anillo sin tensión, y por eso este enolato, entre los posibles, conduce a un producto estable (un ataque del enolato del $\ce{CH2}$ interno de la cadena cerraría un anillo de cuatro eslabones). El aldol tiene su $\ce{OH}$ sobre C $_k$ , en $\beta$ respecto al carbonilo de la cadena; la deshidratación sitúa el $\ce{C=C}$ entre C $_k$ y el antiguo carbono metílico, conjugado con el carbonilo: una ciclohex-2-en-1-ona. ∎

Método 26.11 (Desconectar una ciclohexenona)

Localícese una ciclohex-2-en-1-ona en la molécula objetivo; numérese su carbono carbonílico C1, el doble enlace C2=C3, y el resto del anillo hasta C6.
Deshágase la deshidratación: un $\ce{OH}$ en C3, un $\ce{C-H}$ en C2.
Deshágase la aldólica: córtese C2–C3. C3 pasa a ser un carbonilo cetónico, y C2, un grupo metilo de una metilcetona: una 1,5-dicetona.
Deshágase la adición de Michael: córtese el enlace entre C4 (el carbono $\alpha$ de la cetona de C3) y C5. El dador es esa cetona; el aceptor es la enona C5=C6–C1(=O)–C2, que es la but-3-en-2-ona cuando C5, C6 y C2 solo llevan hidrógenos.

Historia — La anulación, 1935

Robert Robinson y William Rapson publicaron la secuencia formadora de anillos en 1935, en un trabajo orientado a la síntesis de esteroides. Los principales logros de Robinson fueron las estructuras y síntesis de alcaloides, por los que recibió el Premio Nobel de Química de 1947. En 1950, Peter Wieland y Karl Miescher prepararon la dicetona bicíclica del problema de este capítulo, que se convirtió en un punto de partida habitual de las síntesis de esteroides y terpenos. (Retrato: autor desconocido, dominio público; Wikimedia Commons.)

Seguridad

La but-3-en-2-ona es inflamable, muy tóxica, corrosiva y peligrosa para el medio acuático, y un potente lacrimógeno; solo se manipula en una vitrina de gases. La ciclohex-2-en-1-ona es inflamable y tóxica. Los organolíticos, los reactivos de Grignard y los cupratos reaccionan violentamente con el agua y se manipulan bajo gas inerte.

26.6 Ejercicios

Ejercicio 26.1 ★

Prevéase adición 1,2 o 1,4 a la ciclohex-2-en-1-ona para: $\ce{CH3MgBr}$ ; $\ce{(CH3)2CuLi}$ ; $\ce{C6H5SH}$ con un poco de base; $\ce{LiAlH4}$ .

Solución

Solución de Ejercicio 26.1.

$\ce{CH3MgBr}$ : principalmente 1,2 (duro, irreversible), 1-metilciclohex-2-en-1-ol.
$\ce{(CH3)2CuLi}$ : 1,4, 3-metilciclohexanona.
Tiofenol con base: 1,4 (el tiolato es blando), 3-(fenilsulfanil)ciclohexanona.
$\ce{LiAlH4}$ : 1,2, ciclohex-2-en-1-ol.

Ejercicio 26.2 ★

Clasifíquense como dador de Michael o aceptor de Michael: pentano-2,4-diona, propenonitrilo $\ce{CH2=CHCN}$ , nitrometano, propenoato de metilo, propanodioato de dietilo, but-3-en-2-ona.

Solución

Solución de Ejercicio 26.2.

Dadores: pentano-2,4-diona, nitrometano, propanodioato de dietilo ( $\ce{C-H}$ ácido). Aceptores: propenonitrilo, propenoato de metilo, but-3-en-2-ona ( $\ce{C=C}$ conjugado con un grupo aceptor).

Ejercicio 26.3 ★

Escríbase la preparación del dibutilcuprato de litio a partir del 1-bromobutano, el litio y el yoduro de cobre(I).

Solución

Solución de Ejercicio 26.3.

$\ce{C4H9Br + 2Li -> C4H9Li + LiBr}$ , y luego $\ce{2C4H9Li + CuI -> (C4H9)2CuLi + LiI}$ , en éter a baja temperatura bajo gas inerte.

Ejercicio 26.4 ★

Dese el producto del propanodioato de dietilo con but-3-en-2-ona y una cantidad catalítica de etóxido de sodio, y luego el producto tras hidrólisis y calentamiento.

Solución

Solución de Ejercicio 26.4.

(3-Oxobutil)propanodioato de dietilo, $\ce{(EtOOC)2CHCH2CH2COCH3}$ . La hidrólisis da el ácido propanodioico sustituido, que pierde $\ce{CO2}$ al calentar (Proposición 25.8): ácido 5-oxohexanoico, $\ce{HOOCCH2CH2CH2COCH3}$ .

Ejercicio 26.5 ★★

Propóngase una preparación de la 3-metilciclohexanona a partir de la ciclohex-2-en-1-ona, y explíquese por qué el bromuro de metilmagnesio sería una mala elección.

Solución

Solución de Ejercicio 26.5.

Dimetilcuprato de litio en éter a baja temperatura, y luego tratamiento acuoso: adición conjugada. El bromuro de metilmagnesio, más duro, se adiciona sobre todo en 1,2 y da 1-metilciclohex-2-en-1-ol como producto principal.

Ejercicio 26.6 ★★

El etanotiol se adiciona a la but-3-en-2-ona con una traza de trietilamina. Escríbase el mecanismo y dígase por qué el tiolato se adiciona en 1,4.

Solución

Solución de Ejercicio 26.6.

La $\ce{Et3N}$ desprotona un poco de $\ce{EtSH}$ y da $\ce{EtS-}$ ; el tiolato se adiciona al carbono $\beta$ , y el enolato formado toma el protón de otra molécula de $\ce{EtSH}$ , lo que regenera $\ce{EtS-}$ . Producto: 4-(etilsulfanil)butan-2-ona. El azufre es grande y polarizable, y su par no enlazante es alto en energía: un nucleófilo blando, bajo control orbital, que ataca donde el LUMO es mayor; además, la adición es reversible, lo que también favorece el aducto 1,4, más estable.

Ejercicio 26.7 ★★

El cianuro con la ciclohex-2-en-1-ona da, a baja temperatura y en tiempos cortos, la cianhidrina; a temperatura más alta y en tiempos más largos, el 3-oxociclohexano-1-carbonitrilo. Explíquese mediante el control cinético y el termodinámico.

Solución

Solución de Ejercicio 26.7.

El cianuro ataca más deprisa el carbono carbonílico, más positivo: la cianhidrina es el producto cinético. Su formación es reversible; a temperatura más alta, con tiempo, el cianuro se libera y vuelve a adicionarse en el carbono $\beta$ , dando el aducto que conserva el enlace $\pi$ $\ce{C=O}$ , más fuerte: el producto termodinámico.

Ejercicio 26.8 ★★

Dese el producto de la anulación de Robinson de la 2-metilciclohexano-1,3-diona con la but-3-en-2-ona, y luego el de la ciclohexanona con la but-3-en-2-ona.

Solución

Solución de Ejercicio 26.8.

Con la 2-metilciclohexano-1,3-diona: la cetona de Wieland–Miescher (figura de la anulación de Robinson). Con la ciclohexanona: 4,4a,5,6,7,8-hexahidronaftalen-2(3H)-ona, una enona bicíclica cuyo $\ce{C=C}$ termina en un carbono de fusión de los anillos, sin grupo metilo angular.

Ejercicio 26.9 ★★

Desconéctese la heptano-2,6-diona en un dador de Michael y un aceptor de Michael, y propónganse condiciones.

Solución

Solución de Ejercicio 26.9.

$\ce{CH3COCH2CH2CH2COCH3}$ : C2 y C6 son los carbonilos, cinco carbonos de C2 a C6 contados ambos inclusive: una 1,5-dicetona. Córtese C3–C4: dador, el enolato de la propanona en C3 (mejor, el 3-oxobutanoato de etilo, cuyo éster se elimina después por hidrólisis y descarboxilación); aceptor, la but-3-en-2-ona. Condiciones: 3-oxobutanoato de etilo, but-3-en-2-ona, etóxido de sodio catalítico en etanol; luego ácido acuoso y calor.

Ejercicio 26.10 ★★★

Una adición aldólica simple se invierte fácilmente en medio básico; el aducto de Michael del propanodioato de dietilo y la but-3-en-2-ona, no. Explíquese con los enlaces formados y rotos y con la acidez del producto.

Solución

Solución de Ejercicio 26.10.

La aldólica forma un enlace $\ce{C-C}$ pero convierte un enlace $\pi$ $\ce{C=O}$ en un enlace $\sigma$ $\ce{C-O}$ ; el balance es pequeño y dos moléculas pasan a ser una, de modo que $K$ es modesta y la retroaldólica es fácil. La adición de Michael forma un enlace $\ce{C-C}$ a costa de un enlace $\pi$ $\ce{C=C}$ , más débil, y conserva ambos $\ce{C=O}$ : es claramente favorable. La reacción inversa exigiría que el enolato cetónico expulsara el anión propanodioato, estabilizado; el equilibrio está tan desplazado hacia el aducto que, con base catalítica, el aducto persiste.

Ejercicio 26.11 ★★★

El propanodioato de dietilo con dos equivalentes de propenoato de metilo y una base catalítica da un producto sin ningún $\ce{C-H}$ entre sus dos grupos éster. Dibújese y explíquese.

Solución

Solución de Ejercicio 26.11.

$\ce{C(COOEt)2(CH2CH2COOCH3)2}$ . Tras la primera adición de Michael el carbono central aún tiene un hidrógeno entre dos ésteres, tan ácido como antes: la base lo arranca y sigue una segunda adición.

Ejercicio 26.12 ★★★

La 2-metilciclohexanona y la but-3-en-2-ona pueden reaccionar en una anulación de Robinson a través de uno u otro enolato. Dibújense ambos productos y dígase qué condiciones favorecen el que tiene el grupo metilo en el carbono de fusión de los anillos.

Solución

Solución de Ejercicio 26.12.

A través del enolato más sustituido (hacia el carbono que lleva el metilo): la octalona con el grupo metilo en el carbono de fusión de los anillos, 4a-metil-4,4a,5,6,7,8-hexahidronaftalen-2(3H)-ona. A través del enolato menos sustituido (del lado del $\ce{CH2}$ ): el grupo metilo acaba en un carbono del anillo contiguo a la fusión. El primero está favorecido en condiciones de equilibrio (un alcóxido en su alcohol, o la vía de la enamina con una amina secundaria y un ácido), que dan el enolato termodinámico, más sustituido (Proposición 25.6).

26.7 Problema: la cetona de Wieland–Miescher

Problema 26.1

Problema de fin de semana — el dador ácido, el aducto de Michael, la aldólica intramolecular y su deshidratación, el estereocentro y el balance de materia de una preparación

Preparación (datos de ejercicio): $10.0\,\mathrm{g}$ de 2-metilciclohexano-1,3-diona reaccionan con un ligero exceso de but-3-en-2-ona y una base catalítica (adición de Michael); la tricetona se cicla después con una amina secundaria y un ácido (aldólica, deshidratación). Rendimiento global: 70 %. La ciclohexano-1,3-diona de referencia tiene $\mathrm pK_a = 5.3$ en agua. Masas molares ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ): C 12.011, H 1.008, O 15.999.

Parte I — El dador.

Dibújese la 2-metilciclohexano-1,3-diona y señálese su hidrógeno más ácido.
¿Por qué ese hidrógeno es mucho más ácido que los hidrógenos $\alpha$ de la ciclohexanona?
Dibújense las tres estructuras de resonancia de su enolato.
¿Es el hidróxido o el etóxido lo bastante fuerte para formar por completo este enolato? Úsese el $\mathrm pK_a$ .
Escríbase el enol de la diona en el que interviene C2, y dígase por qué el grupo metilo de C2 no lo impide.
¿Es este enolato duro o blando? ¿Qué centro de la but-3-en-2-ona atacará?

Parte II — El aducto de Michael.

Escríbase la adición de Michael y nómbrese la tricetona formada.
¿Por qué solo se necesita una cantidad catalítica de base?
¿Por qué el nuevo enlace se forma en el C2 de la diona y no en su oxígeno?
¿Cuántos carbonos cuaternarios tiene la tricetona?
Identifíquese la relación 1,5-dicarbonílica en la tricetona.
¿Por qué se usa un ligero exceso de but-3-en-2-ona, y por qué solo ligero?

Parte III — El cierre del anillo.

Enumérense los carbonos de la tricetona que llevan hidrógenos $\alpha$ .
¿Qué enolato, atacando a qué carbonilo, cierra un anillo de seis eslabones?
¿Qué otros cierres de anillo podrían intentarse, y por qué no dan el producto?
Escríbanse el aldol formado y la deshidratación que le sigue.
¿Por qué es fácil la deshidratación?
Nómbrense los grupos funcionales de la cetona de Wieland–Miescher.

Parte IV — Estereoquímica y balance de materia.

¿Qué carbono del producto es un estereocentro?
¿Es ópticamente activo el producto de esta preparación? Explíquese.
Calcúlense las masas molares de la diona, de la but-3-en-2-ona y del producto $\ce{C11H14O2}$ .
Escríbase la ecuación global y compruébese con las fórmulas.
Calcúlese la cantidad de diona utilizada.
Indíquese la masa de cetona de Wieland–Miescher obtenida con un rendimiento global del 70 %.

Solución

Solución de Problema 26.1.

1. Un anillo de ciclohexano con $\ce{C=O}$ en C1 y C3 y un grupo metilo en C2; el hidrógeno de C2 es el más ácido. 2. Al arrancarlo se obtiene un anión cuya carga está deslocalizada sobre C2 y los dos oxígenos; en la ciclohexanona solo la comparte un oxígeno, y la acidez es demasiado débil para medirse en agua. 3. Carga sobre C2; $\ce{C1=C2}$ con $\ce{O^-}$ sobre C1; $\ce{C2=C3}$ con $\ce{O^-}$ sobre C3. 4. Sí: con hidróxido, $K = 10^{14.0 - 5.3} = 10^{8.7}$ (el agua como ácido conjugado, a partir de $K_e$ ); con etóxido, $10^{15.9-5.3} = 10^{10.6}$ . Ambas desprotonaciones son completas.

5. $\ce{C1(OH)=C2(CH3)}$ : C2 aún lleva un hidrógeno, que es todo lo que necesita un enol; el grupo metilo solo sustituye al segundo. 6. Blando: la carga está repartida sobre tres átomos y el anión está estabilizado. Ataca el carbono $\beta$ (Proposición 26.4). 7. El C2 del enolato se une al extremo $\ce{CH2}$ de la but-3-en-2-ona; el enolato formado toma un protón: 2-metil-2-(3-oxobutil)ciclohexano-1,3-diona. 8. Cada nuevo enolato toma un protón de una molécula de diona (o del disolvente) y así regenera el enolato dador: la base no se consume. 9. El enolato es ambidentado; con un electrófilo carbonado blando, bajo control orbital, reacciona por el carbono, y el aducto $\ce{C-C}$ conserva dos enlaces $\ce{C=O}$ , la combinación más fuerte; un aducto en $\ce{O}$ , si se formara, revertiría. 10. Uno: C2, unido a C1, a C3, al metilo y a la cadena. 11. El carbono carbonílico de la cadena y el carbonilo del anillo C1 (o C3): $\ce{C(=O)}$ – $\ce{CH2}$ – $\ce{CH2}$ –C2–C1, cinco carbonos contados ambos extremos inclusive. 12. Para consumir toda la diona, el reactivo más valioso; solo ligero, porque la but-3-en-2-ona es muy tóxica y polimeriza. 13. Los C4 y C6 del anillo (contiguos a C3 y C1), el $\ce{CH2}$ de la cadena contiguo a su carbonilo, y el $\ce{CH3}$ terminal de la cadena. C2 no tiene ninguno. 14. El enolato del $\ce{CH3}$ terminal ataca un carbonilo del anillo: el anillo cerrado cuenta ese carbono, el carbono carbonílico de la cadena, dos $\ce{CH2}$ , C2 y el carbono carbonílico atacado: seis átomos. 15. El enolato del $\ce{CH2}$ interno de la cadena cerraría un anillo de cuatro eslabones, tensionado. Un enolato del anillo (C4 o C6) que atacara el carbonilo de la cadena cerraría también un anillo de seis eslabones, pero con puente: ese aldol no puede deshidratarse (el doble enlace quedaría en una cabeza de puente de un sistema bicíclico pequeño) y revierte, mientras que el aldol fusionado se va retirando por deshidratación. 16. El aldol lleva el $\ce{OH}$ sobre el antiguo carbono carbonílico del anillo, ahora en la fusión de los anillos; la pérdida de agua con un hidrógeno del antiguo carbono del $\ce{CH3}$ (ahora en $\alpha$ de la cetona de la cadena) da el $\ce{C=C}$ conjugado con esa cetona. 17. El nuevo doble enlace está conjugado con el carbonilo: una eliminación E1cB a través del enolato, favorecida por el calentamiento (Proposición 25.11). 18. Una cetona saturada y una cetona $\alpha,\beta$ -insaturada (una ciclohexenona). 19. El carbono de fusión de los anillos que lleva el grupo metilo: cuatro sustituyentes distintos. 20. No: la diona es aquiral, y sus dos carbonilos se atacan por igual (son imágenes especulares uno del otro respecto a la cadena); con reactivos aquirales el producto es racémico. Los catalizadores de amina quirales favorecen un carbonilo y dan un enantiómero en exceso (volumen del tercer año). 21. Diona $\ce{C7H10O2}$ : $126.155\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $\ce{C4H6O}$ : $70.091\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $\ce{C11H14O2}$ : $178.231\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ . 22. $\ce{C7H10O2 + C4H6O -> C11H14O2 + H2O}$ : C 11, H 16, O 3 a cada lado. 23. $10.0/126.155 = 0.079\,27\,\mathrm{mol} = 79.3\,\mathrm{mmol}$ . 24. $0.07927 \times 178.231 \times 0.70 = \boldsymbol{\approx 9.89\,\mathrm{g}}$ de cetona de Wieland–Miescher.

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