Química universitária — 1.º ano · Bachelor Year 1

23Carbonilas: adições nucleofílicas, acetais e proteção

Dissolva glicose em água e quase nada dela permanece como o aldeído de cadeia aberta desenhado nos livros: a molécula se dobra, seu próprio grupo hidroxila se adiciona ao seu aldeído, e um anel de seis átomos se fecha. A mesma adição de um álcool a um grupo carbonila, repetida mais uma vez com um catalisador ácido, dá os acetais, compostos estáveis frente às bases e aos nucleófilos mais reativos. Essa estabilidade é uma ferramenta: um aldeído que seria destruído por um reagente de Grignard pode ser escondido como acetal, atravessar a reação e ser recuperado no fim. Este capítulo estuda o grupo carbonila como eletrófilo, as adições de água e de álcoois, e a estratégia de proteção.

O que você já sabe

As adições de Grignard aos compostos carbonílicos (Capítulo 21); o quociente de reação $Q$ e a evolução de um sistema enquanto $Q \neq K$ (Capítulo 7); setas curvas, nucleófilos e eletrófilos (Capítulo 18). O Livro 1 (ano 12) apresentou a ideia de proteger um grupo durante uma síntese.

23.1 O grupo carbonila como eletrófilo

A ligação C=O é polarizada no sentido do oxigênio (Capítulo 2), e uma estrutura de ressonância $\ce{C+-O-}$ põe uma carga positiva inteira no carbono: o carbono é eletrofílico, atacado pelos nucleófilos perpendicularmente ao plano do grupo. Os nucleófilos fortes (reagentes de Grignard, hidreto, cianeto) se adicionam diretamente. Os nucleófilos fracos — água, álcoois — precisam de ajuda.

Definição 23.1 (Ativação eletrofílica)

A ativação eletrofílica de um grupo carbonila é sua protonação (ou sua coordenação a um ácido de Lewis) no oxigênio. O cátion $\ce{C=OH+}$ , cuja carga positiva é compartilhada pelo carbono por meio da estrutura de ressonância $\ce{C+-OH}$ , é atacado até pelos nucleófilos fracos.

Ativação de um aldeído por um ácido: a protonação do oxigênio produz um cátion cuja estrutura de ressonância leva a carga no carbono.

23.2 Hidratos e hemiacetais

A água se adiciona de modo reversível aos aldeídos e às cetonas, $\ce{R2C=O + H2O <=> R2C(OH)2}$ ; o hidrato geralmente é minoritário para as cetonas e pode ser majoritário para o metanal. Um álcool se adiciona da mesma maneira.

Definição 23.2 (Hemiacetal e acetal)

Um hemiacetal é um composto em que um mesmo carbono leva um grupo OH e um grupo OR, formado pela adição de um álcool a um grupo carbonila. Um acetal é um composto em que um mesmo carbono leva dois grupos OR, formado a partir de um hemiacetal e de uma segunda molécula de álcool, com perda de água.

Os hemiacetais de cadeia aberta geralmente são minoritários em seu equilíbrio com o aldeído e o álcool; quando o OH e a C=O pertencem à mesma molécula e um anel de cinco ou seis átomos pode se fechar, o hemiacetal cíclico predomina. É o caso da glicose, e do mais simples 5-hidroxipentanal.

O 5-hidroxipentanal e seu hemiacetal cíclico, um anel de seis átomos que contém o oxigênio. O OH do carbono 5 se adicionou ao aldeído do carbono 1; a forma cíclica predomina, como para a glicose.

23.3 Acetais

Proposição 23.3 (Mecanismo da formação dos acetais)

Em meio ácido, um aldeído ou uma cetona e um álcool dão o hemiacetal e depois o acetal, pelas etapas: protonação da C=O; adição do álcool; perda de um próton (hemiacetal); protonação do OH; perda de água, que dá um carbocátion estabilizado pelo grupo OR restante (um íon oxocarbênio); adição de um segundo álcool; perda de um próton. Todas as etapas são reversíveis.

Demonstração. Cada etapa é uma transferência de próton ácido–base ou a adição (ou a perda) de um nucleófilo a um (ou de um) carbono eletrofílico, como descrito no Capítulo 18. A perda de água é possível porque o cátion formado, $\mathrm{R_2C^+{-}OR}$ , tem uma estrutura de ressonância $\mathrm{R_2C{=}O^+R}$ em que todo átomo tem um octeto (Proposição 18.8). O ácido é consumido nas protonações e regenerado nas desprotonações: é um catalisador. ∎

A formação de um acetal, em duas linhas: primeiro o hemiacetal (ativação, adição do álcool, perda de um próton), depois o acetal (protonação do OH, perda de água até o cátion estabilizado, adição de um segundo álcool, perda de um próton).

A reação global, $\mathrm{RCHO} + 2\,\mathrm{R'OH} \rightleftharpoons \mathrm{RCH(OR')_2} + \ce{H2O}$ , tem uma constante de equilíbrio modesta, e a água é um produto.

Proposição 23.4 (Deslocar a acetalização)

Se a água formada for removida continuamente, a acetalização prossegue até que o composto carbonílico (ou o álcool) se esgote.

Demonstração. O quociente de reação $Q = [\text{acetal}][\ce{H2O}]/([\text{aldeído}] [\mathrm{R'OH}]^2)$ permanece abaixo de $K$ enquanto a água for removida: pelo Capítulo 7, a reação continua avançando, qualquer que seja o valor de $K$ . Com um diol (etano-1,2-diol), o acetal é cíclico, e o equilíbrio também é mais favorável, uma molécula de diol substituindo duas de álcool. ∎

Um aparelho de Dean–Stark. Os vapores de tolueno e de água se condensam e caem no coletor graduado; a água, mais densa e não miscível com o tolueno, desce e fica, o tolueno transborda de volta para o balão. O volume de água recolhido mede o avanço da reação.

Proposição 23.5 (Estabilidade dos acetais)

Os acetais são estáveis em meio neutro e básico e frente aos nucleófilos, aos reagentes de Grignard e aos hidretos; o ácido aquoso os hidrolisa de volta ao composto carbonílico e ao álcool.

Demonstração. Um carbono acetálico não leva nenhum grupo de saída que uma base ou um nucleófilo possa expulsar: $\ce{RO-}$ , uma base forte, não sai, e não resta nenhuma C=O para atacar. Em ácido aquoso, o mecanismo acima corre ao contrário: o grande excesso de água torna $Q < K$ para a reação inversa. ∎

23.4 Proteger e desproteger

Definição 23.6 (Grupo protetor)

Um grupo protetor é um grupo introduzido em uma molécula para mascarar temporariamente uma função, de modo que ela não reaja em uma etapa dirigida a outra parte da molécula. Sua introdução é a proteção, sua remoção a desproteção.

Método 23.7 (Proteger, reagir, desproteger)

Identifique a função que reagiria, ou destruiria o reagente, na etapa planejada.
Escolha um grupo protetor estável nessa etapa e removível em condições que o resto da molécula tolera (para um aldeído ou uma cetona diante de bases, nucleófilos ou hidretos: um acetal cíclico).
Proteja; realize a etapa planejada; desproteja.
Conte o custo: duas etapas a mais, cada uma com seu rendimento.

Exemplo 23.8 (Uma cetona no caminho)

Para adicionar um reagente de Grignard ao grupo aldeído de uma molécula que também leva uma cetona, não existe uma escolha simples de acetal (os aldeídos formam acetais mais facilmente que as cetonas, de modo que o grupo errado seria protegido); é preciso mudar a ordem das etapas ou os reagentes. A proteção é uma estratégia, não um reflexo.

23.5 Exercícios

Exercício 23.1 ★

Identifique os carbonos de hemiacetal, acetal, hidrato, éter ou álcool em: $\ce{CH3CH(OH)OCH3}$ , $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ , $\ce{CH3CH(OH)2}$ , $\ce{CH3OCH3}$ , $\ce{(CH3)2C(OCH2CH3)2}$ .

Solução

Solução de Exercício 23.1.

$\ce{CH3CH(OH)OCH3}$ : hemiacetal. $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ : acetal. $\ce{CH3CH(OH)2}$ : hidrato. $\ce{CH3OCH3}$ : éter. $\ce{(CH3)2C(OCH2CH3)2}$ : acetal (de uma cetona).

Exercício 23.2 ★

Escreva a equação global da formação do acetal do propanal com o metanol, e do acetal cíclico da propanona com o etano-1,2-diol.

Solução

Solução de Exercício 23.2.

$\ce{CH3CH2CHO + 2CH3OH <=> CH3CH2CH(OCH3)2 + H2O}$ ; a propanona com o etano-1,2-diol dá o 2,2-dimetil-1,3-dioxolano e água, $\ce{(CH3)2CO + HOCH2CH2OH <=> C5H10O2 + H2O}$ .

Exercício 23.3 ★

Quais destes reagentes deixam um acetal inalterado: solução de hidróxido de sódio, brometo de metilmagnésio, ácido sulfúrico diluído em água, boro-hidreto de sódio?

Solução

Solução de Exercício 23.3.

O hidróxido de sódio, o brometo de metilmagnésio e o boro-hidreto de sódio o deixam inalterado; o ácido sulfúrico aquoso diluído o hidrolisa.

Exercício 23.4 ★

Desenhe o hemiacetal cíclico formado pelo 4-hidroxibutanal. Qual é o tamanho do anel?

Solução

Solução de Exercício 23.4.

O OH do carbono 4 se adiciona ao carbono aldeídico 1: um anel de cinco átomos, quatro carbonos e um oxigênio, com um OH no carbono vizinho ao oxigênio do anel.

Exercício 23.5 ★★

Escreva o mecanismo completo da formação, catalisada por ácido, do acetal dimetílico do etanal, com setas curvas, e mostre que o ácido é regenerado.

Solução

Solução de Exercício 23.5.

Protonação da C=O; o metanol se adiciona ao carbono; perda de $\ce{H+}$ : hemiacetal; protonação de seu OH; perda de água até $\ce{CH3CH=O+CH3}$ ; um segundo metanol se adiciona; perda de $\ce{H+}$ : $\ce{CH3CH(OCH3)2}$ . Os dois prótons captados são devolvidos: o ácido é um catalisador.

Exercício 23.6 ★★

Escreva o mecanismo da hidrólise ácida do 2,2-dimetoxipropano. Por que se usa uma grande quantidade de água?

Solução

Solução de Exercício 23.6.

Protonação de um OCH3; perda de metanol até $\ce{(CH3)2C=O+CH3}$ ; a água se adiciona; perda de $\ce{H+}$ : hemiacetal; protonação, perda de metanol, perda de $\ce{H+}$ : propanona. O excesso de água mantém $Q$ abaixo de $K$ para a hidrólise, que se completa.

Exercício 23.7 ★★

Uma acetalização de $0.250\,\mathrm{mol}$ de uma cetona é acompanhada com um aparelho de Dean–Stark. Que volume de água deve ser recolhido na conversão completa (densidade de cerca de $1.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ )? Depois de uma hora, $3.2\,\mathrm{mL}$ foram recolhidos: qual é a conversão?

Solução

Solução de Exercício 23.7.

Uma água por acetal: $0.250 \times 18.0 = 4.5\,\mathrm{g}$ , cerca de $4.5\,\mathrm{mL}$ . Depois de uma hora, $3.2/18.0 = 0.178\,\mathrm{mol}$ : conversão de $71\,\%$ .

Exercício 23.8 ★★

Explique por que um acetal cíclico com o etano-1,2-diol se forma de modo mais completo que o acetal com duas moléculas de metanol, para o mesmo composto carbonílico.

Solução

Solução de Exercício 23.8.

Com o diol, uma molécula substitui duas: a reação não diminui o número de moléculas (um aldeído e um diol dão um acetal e uma água), e o segundo OH é mantido perto do carbono que reage, o que fecha o anel facilmente. Os dois efeitos tornam o acetal cíclico mais favorável.

Exercício 23.9 ★★

Por que o catalisador ácido precisa ser removido (ou neutralizado) antes de um composto protegido ser tratado com um reagente de Grignard?

Solução

Solução de Exercício 23.9.

O ácido destruiria o reagente de Grignard (transferência de próton); traços de água e de diol também precisam ser removidos.

Exercício 23.10 ★★★

Proponha uma síntese da 5-hidroxi-5-metil-hexan-2-ona, $\ce{(CH3)2C(OH)CH2CH2COCH3}$ , a partir da 4-clorobutan-2-ona e da propanona, usando uma proteção. Dê cada etapa, seus reagentes e o papel de cada um.

Solução

Solução de Exercício 23.10.

1. Proteja a cetona da 4-clorobutan-2-ona como acetal cíclico (etano-1,2-diol, catalisador ácido, Dean–Stark). 2. Magnésio em éter seco: o reagente de Grignard do cloreto protegido, que não é mais destruído por sua própria carbonila. 3. Adicione propanona; tratamento com cloreto de amônio aquoso: o álcool terciário. 4. Ácido aquoso diluído: desproteção em 5-hidroxi-5-metil-hexan-2-ona.

Exercício 23.11 ★★★

Mostre com o quociente de reação que um grande excesso de metanol também desloca a acetalização de um aldeído, e compare esse método com a remoção da água.

Solução

Solução de Exercício 23.11.

$Q = [\text{acetal}][\ce{H2O}]/([\text{aldeído}][\ce{CH3OH}]^2)$ : um grande excesso de metanol, elevado ao quadrado no denominador, mantém $Q < K$ até restar pouco aldeído. Remover a água age sobre o numerador; usar o metanol como solvente é mais simples, mas exige um produto fácil de separar.

Exercício 23.12 ★★★

Explique por que o hemiacetal cíclico da glicose é atacado, em metanol ácido, dando um acetal metílico (um metilglicosídeo), enquanto os outros grupos OH da glicose não são convertidos em éteres.

Solução

Solução de Exercício 23.12.

Só o OH do hemiacetal pode sair como água dando um cátion estabilizado pelo oxigênio vizinho do anel ( $\ce{C=O+}$ ); os outros grupos OH teriam de sair de carbonos comuns, dando cátions não estabilizados. O metanol se adiciona ao cátion estabilizado: um acetal metílico.

23.6 Problema: um reagente de Grignard que leva um aldeído

Problema 23.1

Problema de fim de semana — por que o 4-bromobutanal não pode dar um reagente de Grignard, sua proteção como acetal cíclico com um aparelho de Dean–Stark, a adição de Grignard à propanona, a desproteção e o volume de água recolhido

Uma química precisa do 5-hidroxi-5-metil-hexanal, $\ce{(CH3)2C(OH)CH2CH2CH2CHO}$ , e planeja prepará-lo a partir do 4-bromobutanal, $\ce{BrCH2CH2CH2CHO}$ , e da propanona. Ela parte de $15.09\,\mathrm{g}$ de 4-bromobutanal. Massas molares ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ): $\ce{C4H7BrO}$ 150.9, $\ce{C2H6O2}$ 62.0, $\ce{C6H11BrO2}$ 194.9, $\ce{C3H6O}$ 58.0, $\ce{C9H18O3}$ 174.0, $\ce{C7H14O2}$ 130.0, $\ce{H2O}$ 18.0; massa específica da água $0.997\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ .

Parte I — O problema.

Escreva o reagente de Grignard que o 4-bromobutanal daria.
Por que esse reagente não pode existir? Escreva a reação que o destrói.
Que função deve ser protegida, e contra o quê?
Por que um acetal é adequado?
Por que se prefere um acetal cíclico (com o etano-1,2-diol)?
Calcule a quantidade de matéria de 4-bromobutanal.
Calcule a massa de diol para um excesso de $20\,\%$ .

Parte II — A proteção.

Escreva a equação da acetalização com o etano-1,2-diol.
Qual é o papel do catalisador ácido (ácido 4-metilbenzenossulfônico)?
Descreva o funcionamento do aparelho de Dean–Stark.
Explique com $Q$ e $K$ por que remover a água desloca a reação.
Por que é o tolueno, e não a água, que volta ao balão?
Como a química sabe que a reação terminou?
Calcule a massa de brometo protegido esperada na conversão completa.

Parte III — A etapa de Grignard.

Escreva a formação do reagente de Grignard a partir do brometo protegido.
Escreva sua adição à propanona e o alcóxido formado.
Por que o tratamento desta etapa deve ser levemente básico ou neutro (por exemplo, cloreto de amônio aquoso) em vez de ácido?
Calcule a massa de álcool protegido para um rendimento de $70\,\%$ nesta etapa.

Parte IV — A desproteção.

Escreva a desproteção em ácido aquoso.
Por que o álcool terciário sobrevive a um ácido aquoso brando?
O produto pode fechar um anel de seis átomos adicionando seu OH ao aldeído. Desenhe esse hemiacetal cíclico.
Calcule a massa de hidroxialdeído para um rendimento de $90\,\%$ na desproteção.
Que rendimento global a partir do 4-bromobutanal a química atinge?
Calcule a massa de água formada na etapa de proteção na conversão completa.
Indique o volume de água recolhido no aparelho de Dean–Stark na conversão completa.

Solução

Solução de Problema 23.1.

1. $\ce{BrMgCH2CH2CH2CHO}$ . 2. Seu carbono de caráter carbaniônico atacaria o aldeído de outra molécula (ou dela mesma): $\ce{RMgBr}$ se adiciona a $\mathrm{R'CHO}$ , dando um alcóxido. 3. O aldeído, contra o reagente de Grignard. 4. Os acetais são estáveis frente aos reagentes de Grignard e às bases e são removidos por ácido aquoso. 5. Ele se forma de modo mais completo (um diol para duas moléculas de álcool) e é fácil de hidrolisar. 6. $15.09/150.9 = 0.1000\,\mathrm{mol}$ . 7. $1.20 \times 0.1000 \times 62.0 = 7.44\,\mathrm{g}$ . 8. $\ce{BrCH2CH2CH2CHO + HOCH2CH2OH <=> C6H11BrO2 + H2O}$ (2-(3-bromopropil)-1,3-dioxolano). 9. Ele ativa a carbonila e permite a perda de água na segunda etapa; é regenerado. 10. O tolueno e a água destilam juntos, condensam e caem no coletor; a água desce e fica, o tolueno transborda de volta. 11. $Q$ contém $[\ce{H2O}]$ no numerador; remover a água mantém $Q < K$ , e a reação avança. 12. A água é mais densa e não se mistura com o tolueno: ela se acumula no fundo; só a camada superior alcança o braço de retorno. 13. Quando a água para de se acumular, no volume esperado. 14. $0.1000 \times 194.9 = 19.5\,\mathrm{g}$ . 15. $\ce{C6H11BrO2 + Mg -> C6H11BrMgO2}$ (éter seco). 16. O reagente se adiciona a $\ce{(CH3)2CO}$ : o alcóxido $\ce{(CH3)2C(O^-)CH2CH2CH2-}$ na cadeia protegida, com $\ce{MgBr+}$ . 17. O ácido removeria o grupo protetor cedo demais e poderia desidratar o álcool terciário. 18. $0.0700 \times 174.0 = 12.2\,\mathrm{g}$ . 19. O acetal + $\ce{H2O}$ $\to$ o aldeído + etano-1,2-diol (catalisador ácido). 20. Sua perda de água exige ácido forte e calor; um ácido aquoso brando e frio hidrolisa o acetal muito mais depressa. 21. O OH do carbono 5 se adiciona ao carbono aldeídico 1: um anel de seis átomos (cinco carbonos e um oxigênio) com dois grupos metila no carbono vizinho ao oxigênio do anel e um OH no outro carbono vizinho a ele. 22. $0.0700 \times 0.90 = 0.0630\,\mathrm{mol}$ , $8.19\,\mathrm{g}$ . 23. $0.0630/0.1000 = 63\,\%$ (proteção considerada completa). 24. $0.1000 \times 18.0 = 1.80\,\mathrm{g}$ . 25. $1.80/0.997 =$ $1.8\,\mathrm{mL}$ de água no aparelho.

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