Kimia Universitas — Tahun 3 · Bachelor Year 3

29Kimia Heterosiklik

Secangkir kopi memuat kafeina, yang tersusun dari dua cincin terpadu yang mengandung empat atom nitrogen, dan aromanya berasal dari puluhan furan, pirola, pirazina, dan tiofena yang terbentuk selama penyangraian. Sebagian besar obat di rak apotek mengandung paling sedikit satu cincin yang memuat atom nitrogen, oksigen, atau belerang, demikian pula basa-basa DNA, hem dan klorofil, serta banyak vitamin. Bab ini menjelaskan bagaimana sebuah heteroatom dalam cincin aromatik mengubah elektron-elektronnya: heteroatom itu dapat membuat cincin lebih miskin atau lebih kaya elektron daripada benzena, dan hal itu menentukan di mana dan bagaimana cincin itu bereaksi. Bab ini ditutup dengan tiga cara klasik untuk membangun cincin semacam itu.

Yang sudah kamu ketahui

Jilid Tahun 2 membahas aromatisitas dan aturan Hückel, arena dan substitusi aromatik elektrofilik melalui zat antara Wheland, gugus pengaktif dan pengarah, amina dan kebasaannya, imina, enamina, tautomer, dan basa nukleat; Jilid Tahun 1 membahas $\mathrm pK_a$ , nukleofil, elektrofil, dan gugus pergi. Bab 26 memberikan penataan ulang sigmatropik [3,3].

Secangkir kopi dan biji yang disangrai: kafeina, sebuah purina, dan banyak molekul aroma yang terbentuk selama penyangraian merupakan heterosiklus.

29.1 Heterosiklus aromatik

Definisi 29.1 (Heterosiklus)

Yang disebut heterosiklus adalah senyawa cincin yang memiliki paling sedikit satu atom selain karbon dalam cincinnya; senyawa heteroaromatik adalah heterosiklus yang aromatik, seperti piridina, pirola, furan, atau tiofena.

Proposisi 29.2 (Enam elektron $\pi$ )

Piridina, pirola, furan, tiofena, dan imidazola masing-masing memiliki enam elektron $\pi$ dalam cincin datar, siklik, dan terkonjugasi, dan bersifat aromatik menurut aturan Hückel.

Bukti. Piridina: kelima karbon dan nitrogen masing-masing menyumbang satu elektron p; pasangan elektron bebas nitrogen berada dalam orbital $sp^2$ di bidang cincin, di luar sistem $\pi$ : $5 + 1 = 6$ . Pirola: empat karbon masing-masing menyumbang satu, dan nitrogen, yang terikat pada H di bidang itu, menempatkan pasangan elektron bebasnya dalam orbital p-nya: $4 + 2 = 6$ . Furan dan tiofena: seperti pirola, heteroatomnya menyumbang salah satu dari kedua pasangan elektron bebasnya (yang lain terletak di bidang). Imidazola: nitrogen N–H menyumbang dua, nitrogen yang mirip piridina satu, dan ketiga karbon tiga: 6. Enam adalah $4n + 2$ dengan $n = 1$ . ∎

Sistem π piridina dan pirola, dilihat secara miring: satu orbital p per atom cincin, tegak lurus terhadap cincin. Pada piridina, pasangan elektron bebas nitrogen (cuping di bidang, pada nitrogen) mengarah ke luar di bidang cincin dan bebas mengikat proton; pada pirola, nitrogen, yang membawa hidrogen di bidang itu, menyumbangkan pasangan elektron bebasnya kepada sekstet aromatik. — Sistem $\pi$ piridina dan pirola, dilihat secara miring: satu orbital p per atom cincin, tegak lurus terhadap cincin. Pada piridina, pasangan elektron bebas nitrogen (cuping di bidang, pada nitrogen) mengarah ke luar di bidang cincin dan bebas mengikat proton; pada pirola, nitrogen, yang membawa hidrogen di bidang itu, menyumbangkan pasangan elektron bebasnya kepada sekstet aromatik.

Definisi 29.3 (Heterosiklus kaya $\pi$ dan miskin $\pi$ )

Yang disebut heterosiklus kaya $\pi$ , seperti pirola, furan, atau tiofena, adalah heterosiklus yang memiliki enam elektron $\pi$ pada lima atom dan kerapatan elektron $\pi$ pada karbon-karbonnya yang lebih tinggi daripada benzena; sedangkan heterosiklus miskin $\pi$ , seperti piridina, memiliki atom cincin elektronegatif yang menarik kerapatan $\pi$ dari karbon-karbonnya.

Proposisi 29.4 (Kebasaan)

Piridina adalah basa sedang dan pirola hampir tidak basa sama sekali; pirola, ketika terprotonasi dalam asam kuat, menerima proton pada karbon, bukan pada nitrogen.

Argumen. Pasangan elektron bebas piridina berada di luar sistem $\pi$ : memprotonasinya tidak mengorbankan aromatisitas, dan piridinium memiliki $\mathrm pK_a = 5.2$ ; piridina kurang basa daripada piperidina (nitrogen piridinium berhibridisasi $sp^2$ , dengan karakter s yang lebih besar, dan memegang pasangannya lebih erat: piperidinium 11.1). Memprotonasi nitrogen pirola akan mengeluarkan pasangan elektron bebasnya dari sekstet dan merusak aromatisitas; hanya asam yang sangat kuat yang memprotonasi pirola, yaitu pada C2, tempat kation itu mempertahankan sebagian delokalisasi ( $\mathrm pK_a$ sekitar $-4$ ). Imidazola memiliki kedua jenis nitrogen: imidazola terprotonasi pada nitrogen yang mirip piridina, dan kationnya, yang simetris, distabilkan oleh resonansi ( $\mathrm pK_a$ 7.0); itulah sebabnya histidina bekerja sebagai asam dan basa dalam enzim. 4-(Dimetilamino)piridina lebih basa lagi ( $\mathrm pK_a$ 9.6): gugus amino mendorong pasangan elektron bebasnya ke dalam cincin dan ke nitrogen cincin. ∎

Momen dipol menceritakan hal yang sama: piridina ( $2.19\,\mathrm{D}$ ) memiliki ujung negatifnya pada nitrogen, sedangkan pada pirola ( $1.84\,\mathrm{D}$ ) donasi pasangan elektron bebas ke cincin menempatkan ujung negatif pada cincin dan ujung positif pada nitrogen. Pada furan ( $0.66\,\mathrm{D}$ ) dan tiofena ( $0.55\,\mathrm{D}$ ), kedua efek itu, penarikan $\sigma$ dan donasi $\pi$ , hampir saling meniadakan.

NMR proton piridina, pirola, dan furan dalam deuterokloroform, yang disintesis dari geseran terukur sebagai garis-garis tunggal (kopling diabaikan), dengan luas yang sama dengan jumlah protonnya. Piridina yang miskin π memiliki sinyal H2/6 dan H4 jauh di medan bawah sinyal benzena; pirola dan furan yang kaya π memiliki sebagian besar sinyalnya di medan atas sinyal benzena; proton yang bersebelahan dengan heteroatom selalu yang paling tidak terperisai. — NMR proton piridina, pirola, dan furan dalam deuterokloroform, yang disintesis dari geseran terukur sebagai garis-garis tunggal (kopling diabaikan), dengan luas yang sama dengan jumlah protonnya. Piridina yang miskin $\pi$ memiliki sinyal H2/6 dan H4 jauh di medan bawah sinyal benzena; pirola dan furan yang kaya $\pi$ memiliki sebagian besar sinyalnya di medan atas sinyal benzena; proton yang bersebelahan dengan heteroatom selalu yang paling tidak terperisai.

29.2 Piridina

Piridina menahan substitusi elektrofilik: elektrofil menjumpai cincin yang lebih miskin elektron daripada benzena, dan, dalam asam yang biasanya hadir, ion piridinium yang muatan positifnya menolak elektrofil itu. Nitrasi memerlukan kondisi yang sangat keras dan memberikan isomer-3 dengan rendemen yang buruk.

Proposisi 29.5 (Substitusi elektrofilik pada C3)

Serangan elektrofilik pada piridina terjadi pada C3: serangan pada C2 atau C4 memberikan zat antara Wheland yang salah satu struktur resonansinya menempatkan muatan positif pada nitrogen yang hanya dikelilingi enam elektron.

Bukti. Pada kation hasil serangan di C2 (atau C4), muatan positif tersebar pada C3, C5, dan N1 (atau C3, C5, dan N1): sebuah struktur resonansi dengan nitrogen enam elektron yang kekurangan elektron, yang sangat tidak menguntungkan bagi atom elektronegatif. Serangan pada C3 menyebarkan muatan hanya pada C2, C4, dan C6. Ketiga kation itu kurang stabil daripada kation benzena, tetapi serangan pada C3 adalah yang paling tidak buruk. ∎

Definisi 29.6 (N-oksida piridina)

Yang disebut N-oksida piridina, yang dibuat dengan mengoksidasi piridina dengan asam peroksi, adalah senyawa yang memiliki gugus $\mathrm{N^+{-}O^-}$ yang oksigennya mengembalikan elektron ke C2 dan C4; senyawa itu mengalami substitusi elektrofilik pada C4, dan oksigennya kemudian disingkirkan.

Definisi 29.7 (Substitusi aromatik nukleofilik)

Yang disebut substitusi aromatik nukleofilik ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ ) adalah penggantian gugus pergi pada cincin aromatik yang miskin elektron oleh sebuah nukleofil, melalui adisi yang diikuti eliminasi. Zat antara adisi yang anionik itu disebut kompleks Meisenheimer.

Proposisi 29.8 ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ pada C2 dan C4)

Halopiridina mudah mengalami $\mathrm S_\mathrm NAr$ pada C2 dan C4 dan hanya lamban pada C3, karena adisi pada C2 atau C4 menempatkan muatan negatif pada nitrogen.

Bukti. Adisi pada C2 membuat C2 berhibridisasi $sp^3$ dan menyisakan empat elektron $\pi$ ditambah pasangan yang masuk yang tersebar pada N1, C3, dan C5 (atau untuk C4: C3, C5, dan N1): satu struktur resonansi memiliki muatan negatif pada nitrogen yang elektronegatif. Adisi pada C3 menyebarkannya hanya pada C2, C4, dan C6, yang semuanya karbon. ∎

Substitusi nukleofilik 2-kloropiridina: nukleofil teradisi pada C2, sehingga terbentuk zat antara anionik yang muatan negatifnya sebagian besar berada pada nitrogen cincin (satu struktur resonansi diperlihatkan); klorida lalu lepas dan cincin aromatik dipulihkan.

Proposisi 29.9 (Adisi–eliminasi)

Untuk reaksi $\mathrm S_\mathrm NAr$ yang tahap adisinya menentukan laju, $v = k[\mathrm{ArX}][\mathrm{Nu^-}]$ , dan fluorida adalah gugus pergi halida yang terbaik.

Argumen. Lajunya adalah laju adisi bimolekular. Ikatan karbon–halogen tidak diputus dalam tahap itu; yang penting adalah seberapa jauh halogen menurunkan energi keadaan transisi anionik dengan menarik elektron, dan fluor, yang paling elektronegatif, paling kuat melakukannya: urutannya F $>$ Cl $\approx$ Br $>$ I, berlawanan dengan urutan pada $\mathrm S_\mathrm N2$ . ∎

Definisi 29.10 (Reaksi Chichibabin)

Yang disebut reaksi Chichibabin adalah aminasi piridina pada C2 oleh natrium amida: ion amida teradisi pada C2, dan sebuah ion hidrida lepas, sebagai dihidrogen setelah bereaksi dengan produk.

Piridina dan DMAP juga berfungsi sebagai basa dan sebagai katalis nukleofilik: dalam asilasi dengan anhidrida asam, DMAP menyerang anhidrida lebih dahulu, sehingga terbentuk ion asilpiridinium yang memindahkan gugus asilnya ke alkohol jauh lebih cepat daripada anhidrida itu sendiri. Piridina, bipiridina, dan fenantrolina termasuk ligan yang paling umum dalam kimia koordinasi.

29.3 Cincin beranggota lima

Proposisi 29.11 (Substitusi elektrofilik pirola pada C2)

Pirola, furan, dan tiofena mengalami substitusi elektrofilik terutama pada C2, karena kation hasil serangan pada C2 memiliki tiga struktur resonansi, sedangkan kation hasil serangan pada C3 hanya dua.

Bukti. Setelah serangan pada C2, muatan positif dapat berada pada C3, pada C5, atau pada nitrogen, tempat muatan itu dibagi melalui pasangan elektron bebas dan setiap atom mempertahankan oktet (struktur ketiga). Setelah serangan pada C3, muatan itu hanya dapat berada pada C2 atau pada nitrogen: muatannya kurang terdelokalisasi (lihat gambar). ∎

Zat antara Wheland pirola (E: elektrofil; : muatan positif). Serangan pada C2 memberikan kation dengan muatan pada C3, pada C5, atau pada nitrogen dengan semua oktet lengkap; serangan pada C3, hanya pada C2 atau nitrogen. — Zat antara Wheland pirola (E: elektrofil; $\oplus$ : muatan positif). Serangan pada C2 memberikan kation dengan muatan pada C3, pada C5, atau pada nitrogen dengan semua oktet lengkap; serangan pada C3, hanya pada C2 atau nitrogen.

Pirola kira-kira sereaktif fenol atau anilina: pirola dibrominasi, dinitrasi, dan diasilasi pada kondisi ringan, berpolimerisasi dalam asam kuat, dan diformilasi pada C2 oleh pereaksi Vilsmeier dari dimetilformamida dan fosforil klorida. Kereaktifan menurun dengan urutan pirola $>$ furan $>$ tiofena $>$ benzena, mengikuti kesediaan heteroatom untuk berbagi pasangan elektron bebasnya. Furan, yang paling tidak aromatik, juga bereaksi sebagai diena dalam reaksi Diels–Alder. Basa kuat seperti butillitium mendeprotonasi furan dan tiofena pada C2, di samping heteroatom, sehingga terbentuk pereaksi organolitium.

Metode 29.12 (Meramalkan tempat serangan pada heterosiklus)

Golongkan cincinnya: kaya $\pi$ (heteroatom mirip pirola) atau miskin $\pi$ (nitrogen mirip piridina).
Elektrofil: pada cincin kaya $\pi$ di C2 (C3 untuk indola, yang serangan pada C2-nya akan mengganggu cincin benzena); pada piridina di C3, atau di C4 melalui N-oksida.
Nukleofil: pada cincin miskin $\pi$ di C2 atau C4, terutama jika ada gugus pergi di sana.
Basa kuat: pada C–H di samping heteroatom.

29.4 Heterosiklus terpadu dan heterosiklus biologis

Indola, yaitu benzena yang terpadu dengan pirola, bereaksi dengan elektrofil pada C3: di sana zat antaranya mempertahankan cincin benzena tetap utuh, dengan muatan pada nitrogen. Kuinolina, yaitu benzena yang terpadu dengan piridina, disubstitusi oleh elektrofil pada cincin benzenanya dan oleh nukleofil pada C2 dan C4. Basa-basa nukleat adalah pirimidina (sitosina, timina, urasil) dan purina (adenina, guanina), yaitu pirimidina yang terpadu dengan imidazola. Bentuk okso dan amino-nya (tautomer laktam dan amina) lebih dominan daripada bentuk hidroksi dan imino, dan hal itu menetapkan pola donor dan akseptor ikatan hidrogen pada setiap basa, jadi juga pemasangan basa.

Pasangan basa guanina–sitosina, skematis: tiga ikatan hidrogen (hijau) antara oksigen karbonil guanina dan N–H amino sitosina, N1–H guanina dan N3 cincin sitosina, serta N–H amino guanina dan oksigen karbonil sitosina. Adenina dan timina membentuk dua.

29.5 Membangun cincin

Definisi 29.13 (Sintesis Paal–Knorr)

Yang disebut sintesis Paal–Knorr adalah sintesis yang membuat furan (dengan asam), pirola (dengan amina primer atau amonia), atau tiofena (dengan pereaksi belerang) dari senyawa 1,4-dikarbonil.

Definisi 29.14 (Sintesis piridina Hantzsch)

Yang disebut sintesis piridina Hantzsch adalah sintesis yang mengondensasikan aldehida, dua ekuivalen ester $\beta$ -keto, dan amonia menjadi 1,4-dihidropiridina, yang dapat dioksidasi menjadi piridina.

Definisi 29.15 (Sintesis indola Fischer)

Pada sintesis indola Fischer, fenilhidrazon sebuah aldehida atau keton dipanaskan dengan katalis asam: hidrazon itu bertautomerisasi menjadi ena-hidrazina, yang mengalami penataan ulang sigmatropik [3,3]; siklisasi dan lepasnya amonia memberikan indola.

Sintesis indola Fischer dari aseton fenilhidrazon. Asam mengubah hidrazon menjadi tautomer ena-hidrazinanya; penataan ulang [3,3] memutus ikatan N–N dan membuat ikatan C–C antara karbon cincin yang orto terhadap nitrogen dan CH2 ujung; amina yang baru menyerang imina, dan lepasnya amonia memberikan 2-metilindola. — Sintesis indola Fischer dari aseton fenilhidrazon. Asam mengubah hidrazon menjadi tautomer ena-hidrazinanya; penataan ulang [3,3] memutus ikatan N–N dan membuat ikatan C–C antara karbon cincin yang *orto* terhadap nitrogen dan $\ce{CH2}$ ujung; amina yang baru menyerang imina, dan lepasnya amonia memberikan 2-metilindola.

Metode 29.16 (Mendiskoneksi heterosiklus)

Pirola, furan, atau tiofena 2,5-tersubstitusi: diskoneksikan kedua ikatan ke heteroatom, kembali ke 1,4-diketon (Paal–Knorr).
1,4-Dihidropiridina simetris dengan ester pada C3 dan C5: kembali ke satu aldehida, dua ester $\beta$ -keto, dan amonia (Hantzsch).
Indola 2,3-tersubstitusi: kembali ke fenilhidrazina dan keton $\mathrm{R^2CH_2COR^3}$ (Fischer).
Periksalah ketersediaan bagian-bagiannya, lalu regiokimianya jika ketonnya tidak simetris.

Definisi 29.17 (Bioisoster)

Yang disebut bioisoster adalah gugus yang menggantikan gugus lain dalam molekul obat sambil mempertahankan aktivitas biologisnya, karena memiliki ukuran, bentuk, serta pola ikatan hidrogen dan muatan yang serupa, seperti tetrazola sebagai pengganti asam karboksilat, atau piridina sebagai pengganti cincin benzena.

Di laboratorium — Sebuah pirola Paal–Knorr

Heksana-2,5-dion, anilina, dan sejumlah katalitik asam 4-toluenasulfonat dipanaskan dengan refluks dalam toluena di dalam labu yang dilengkapi perangkap Dean–Stark: air yang terbentuk terbawa sebagai azeotrop dan terkumpul di lengan samping, dan hal itu mendorong kondensasi sampai tuntas. Jika tidak ada lagi air yang terpisah, larutan dicuci dengan natrium hidrogenkarbonat berair, dikeringkan, dan diuapkan, lalu 2,5-dimetil-1-fenilpirola direkristalisasi.

Keselamatan

Piridina: sangat mudah menyala, berbahaya melalui semua jalur paparan, dengan bau yang tajam; dipakai di dalam lemari asam. Fenilhidrazina: beracun melalui semua jalur paparan, dapat menyebabkan kanker dan cacat genetik, merusak darah pada paparan berulang, pemeka, sangat beracun bagi kehidupan akuatik; zat itu ditimbang di dalam lemari asam dengan sarung tangan, dan limbahnya dikumpulkan secara terpisah.

Sejarah — Dua sintesis cincin klasik

Emil Fischer menguraikan sintesis indolanya pada 1883, pada tahun-tahun yang sama dengan karyanya tentang gula dan purina; Arthur Hantzsch menerbitkan sintesis piridinanya pada 1881. Keduanya masih dipakai: sintesis Fischer untuk obat-obat triptan melawan migrain, sintesis Hantzsch untuk penghambat kanal kalsium dihidropiridina yang mengobati tekanan darah tinggi.

29.6 Latihan

Latihan 29.1 ★

Hitunglah elektron $\pi$ oksazola, tiazola, pirimidina, dan purina, dan sebutkan pasangan elektron bebas mana yang termasuk dalam sistem $\pi$ .

Solusi

Solusi Latihan 29.1.

Oksazola: O menyumbang dua (satu pasangan elektron bebas dalam sistem $\pi$ , satu di bidang), N satu, dan ketiga karbon tiga: 6. Tiazola: sama dengan S: 6. Pirimidina: satu dari setiap atom dari keenam atom, dengan kedua pasangan elektron bebas nitrogen di bidang: 6. Purina: sembilan atom, dengan nitrogen N–H menyumbang dua dan yang lain masing-masing satu: 10, sebuah bilangan Hückel ( $4n + 2$ , $n = 2$ ).

Latihan 29.2 ★

Urutkan piridina, pirola, imidazola, piperidina, dan DMAP menurut kebasaannya, beserta nilai $\mathrm pK_a$ -nya.

Solusi

Solusi Latihan 29.2.

Piperidina (11.1) $>$ DMAP (9.6) $>$ imidazola (7.0) $>$ piridina (5.2) $\gg$ pirola (sekitar $-4$ , terprotonasi pada karbon).

Latihan 29.3 ★

Berikan produk utama monobrominasi pirola, furan, dan indola.

Solusi

Solusi Latihan 29.3.

2-Bromopirola (pirola begitu reaktif sehingga mudah terpolibrominasi); 2-bromofuran; 3-bromoindola.

Latihan 29.4 ★

Berikan produk reaksi Paal–Knorr heksana-2,5-dion dengan asam saja, dengan metilamina, dan dengan fosfor pentasulfida.

Solusi

Solusi Latihan 29.4.

2,5-Dimetilfuran; 1,2,5-trimetilpirola; 2,5-dimetiltiofena.

Latihan 29.5 ★★

2-Kloropiridina bereaksi dengan natrium metoksida dalam metanol pada $65\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; 3-kloropiridina hampir tidak bereaksi. Jelaskan, dan berikan produknya.

Solusi

Solusi Latihan 29.5.

2-Metoksipiridina. Adisi metoksida pada C2 menempatkan muatan negatif kompleks Meisenheimer pada nitrogen; pada C3, muatan itu hanya dapat tersebar pada karbon-karbon, sehingga zat antara, dan keadaan transisi sebelumnya, jauh lebih tinggi energinya.

Latihan 29.6 ★★

Berikan produk reaksi Chichibabin piridina dan gambarlah zat antara adisinya.

Solusi

Solusi Latihan 29.6.

2-Aminopiridina (sebagai garam natriumnya, lalu terprotonasi pada pengerjaan). Ion amida teradisi pada C2, sehingga terbentuk hasil adisi $\sigma$ anionik dengan H dan $\ce{NH2}$ pada C2 dan muatan negatif pada nitrogen cincin; hasil adisi itu melepaskan hidrida, yang mengambil sebuah proton dari gugus amino dan lepas sebagai $\ce{H2}$ .

Latihan 29.7 ★★

N-oksida piridina dinitrasi pada C4. Jelaskan dengan struktur-struktur resonansi, dan sebutkan bagaimana 4-nitropiridina diperoleh.

Solusi

Solusi Latihan 29.7.

Oksigen N-oksida mengembalikan sebuah pasangan elektron bebas ke dalam cincin: struktur-struktur resonansinya membawa muatan negatif pada C2, C4, dan C6. Elektrofil menyerang C4 (C2 dekat dengan nitrogen yang bermuatan positif). Oksigennya lalu disingkirkan dengan fosfor triklorida, sehingga diperoleh 4-nitropiridina.

Latihan 29.8 ★★

2-Hidroksipiridina dalam air terutama berupa 2-piridon. Gambarlah kedua tautomer dan jelaskan mengapa piridon itu tetap aromatik.

Solusi

Solusi Latihan 29.8.

2-Hidroksipiridina (OH pada C2) dan 2-piridon (N–H dan C=O). Piridon mempertahankan enam elektron $\pi$ dalam cincin: struktur resonansi zwitterioniknya, dengan $\mathrm{O^-}$ dan $\mathrm{N^+}$ yang berbagi pasangan elektron bebasnya, adalah sebuah piridinium-olat; piridon adalah amida yang pasangan elektron bebas nitrogennya melengkapi sekstet, dan ikatan hidrogen C=O dan N–H yang kuat menjadikannya lebih disukai di dalam air.

Latihan 29.9 ★★

Berikan komponen-komponen sintesis Hantzsch untuk 1,4-dihidropiridina dengan ester metil pada C3 dan C5, gugus metil pada C2 dan C6, dan gugus 2-nitrofenil pada C4.

Solusi

Solusi Latihan 29.9.

2-Nitrobenzaldehida, dua ekuivalen metil asetoasetat, dan amonia: penghambat kanal kalsium nifedipina.

Latihan 29.10 ★★★

Butanon memberikan dua indola yang berbeda dalam sintesis Fischer dengan fenilhidrazina. Berikan keduanya, dan sebutkan bagaimana kekuatan asam mengubah rasionya.

Solusi

Solusi Latihan 29.10.

Ena-hidrazina ke arah gugus $\ce{CH2}$ (dalam, lebih tersubstitusi) memberikan 2,3-dimetilindola; ena-hidrazina ke arah gugus metil (ujung) memberikan 2-etilindola. Asam lemah terutama memberikan yang pertama, melalui ena-hidrazina yang lebih stabil; asam yang lebih kuat menaikkan proporsi 2-etilindola.

Latihan 29.11 ★★★

Jelaskan mengapa 4-fluoronitrobenzena dan 2-fluoropiridina bereaksi lebih cepat dengan nukleofil daripada klorida-kloridanya, tidak seperti substrat $\mathrm S_\mathrm N2$ .

Solusi

Solusi Latihan 29.11.

Dalam $\mathrm S_\mathrm NAr$ , tahap penentu lajunya adalah adisi, yang tidak memutus ikatan C–X; fluor yang lebih elektronegatif lebih menstabilkan keadaan transisi anionik dan kompleks Meisenheimer. Dalam $\mathrm S_\mathrm N2$ , ikatan C–X putus dalam keadaan transisi, dan ikatan C–I yang lemah lepas paling cepat.

Latihan 29.12 ★★★

Dengan spektrum-spektrum sintetis bab ini, jelaskan bagaimana piridina, pirola, dan furan dapat dibedakan melalui NMR proton, dan ramalkan spektrum tiofena (geseran $7.33\,\mathrm{ppm}$ dan $7.12\,\mathrm{ppm}$ ).

Solusi

Solusi Latihan 29.12.

Piridina: tiga sinyal dengan perbandingan 2 : 1 : 2, yang pertama di dekat $8.6\,\mathrm{ppm}$ . Pirola: dua sinyal yang sama besar pada 6.7 dan $6.2\,\mathrm{ppm}$ serta sinyal N–H yang lebar di dekat $8.1\,\mathrm{ppm}$ . Furan: dua sinyal yang sama besar pada 7.4 dan $6.4\,\mathrm{ppm}$ , tanpa N–H. Tiofena: dua sinyal yang sama besar pada 7.33 dan $7.12\,\mathrm{ppm}$ , yang saling berdekatan, di antara kedua sinyal furan.

29.7 Soal: Membangun Sebuah Indola

Soal 29.1

Soal akhir pekan — membangun sebuah indola: fenilhidrazon aseton, ena-hidrazina dan penataan ulang [3,3]-nya, lepasnya amonia, dan pilihan antara dua indola dengan butanon

Data soal: 10.0 g fenilhidrazina bereaksi dengan aseton berlebih, dan hidrazonnya dipanaskan dengan seng klorida.

Bagian I — Hidrazon.

Tuliskan pembentukan aseton fenilhidrazon.
Mengapa reaksi itu merupakan kondensasi bertipe imina, dan mengapa sesedikit asam berguna?
Nitrogen fenilhidrazina manakah yang menyerang gugus karbonil, dan mengapa?
Hitunglah massa molar fenilhidrazina dan jumlah yang dipakai.
Hitunglah massa teoretis hidrazon.

Bagian II — Ena-hidrazina dan tahap [3,3].

Gambarlah tautomer ena-hidrazinanya.
Keenam atom manakah yang membentuk keadaan transisi siklik penataan ulang [3,3]?
Ikatan manakah yang putus dan ikatan manakah yang terbentuk?
Berapa banyak elektron yang terlibat, dan apakah tahap itu diizinkan secara termal?
Apakah fungsi seng klorida?
Mengapa aromatisitas cincin benzena harus dipulihkan sesudahnya?

Bagian III — Menutup cincin.

Amina manakah yang menyerang karbon manakah untuk menutup cincin beranggota lima?
Molekul kecil apakah yang lepas, dan apakah yang mendorong tahap terakhir?
Tuliskan persamaan keseluruhannya, dari hidrazon menjadi 2-metilindola.
Hitunglah massa molar 2-metilindola.
Hitunglah massa teoretis 2-metilindola.
Di manakah 2-metilindola akan disubstitusi oleh elektrofil, dan mengapa?

Bagian IV — Butanon.

Gambarlah kedua ena-hidrazina butanon fenilhidrazon.
Berikan kedua indola yang dihasilkannya.
Ena-hidrazina manakah yang lebih tersubstitusi, dan manakah yang terbentuk dalam asam kuat?
Indola manakah yang dominan dengan asam lemah, dan mengapa?
Mengapa asetaldehida fenilhidrazon tidak dapat memberikan indola itu sendiri dengan baik?
Apakah arti masalah regiokimia itu bagi sintesis sebuah obat?
Nyatakan hasilnya: massa teoretis 2-metilindola dari 10.0 g fenilhidrazina.

Solusi

Solusi Soal 29.1.

1. $\ce{C6H5NHNH2 + (CH3)2CO -> C6H5NHN=C(CH3)2 + H2O}$ .

2. Nitrogen amina teradisi pada karbon karbonil, lalu air lepas, seperti pada pembentukan imina; asam mengaktifkan gugus karbonil dan mengubah OH hasil adisinya menjadi gugus pergi.

3. $\ce{NH2}$ ujung: pasangan elektron bebas nitrogen yang lain terkonjugasi dengan cincin fenil dan lebih terhalang.

4. $108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $10.0\,\mathrm{g}/108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 0.0926\,\mathrm{mol}$ .

5. Hidrazon $\ce{C9H12N2}$ , $148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ : $0.0926\,\mathrm{mol} \times 148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 13.7\,\mathrm{g}$ .

6. $\ce{C6H5-NH-NH-C(CH3)=CH2}$ .

7. Karbon cincin orto, karbon ipso, kedua nitrogen, karbon hidrazon, dan $\ce{CH2}$ ujung.

8. Ikatan N–N putus; ikatan C–C terbentuk antara karbon orto dan $\ce{CH2}$ .

9. Enam elektron, semua komponen suprafasial: diizinkan secara termal.

10. Sebagai asam Lewis, seng klorida mengkatalisis tautomerisasi, mengikat sebuah nitrogen dan melemahkan ikatan N–N, serta membantu amonia lepas.

11. Karbon orto telah menjadi $sp^3$ , dengan sebuah hidrogen: lepasnya proton itu memulihkan cincin benzena, sebuah gaya dorong yang kuat.

12. $\ce{NH2}$ anilina yang terbentuk menyerang karbon imina, sehingga menutup cincin beranggota lima (sebuah 2-aminoindolina).

13. Amonia; pembentukan cincin pirola aromatik pada indola mendorongnya.

14. $\ce{C9H12N2 -> C9H9N + NH3}$ .

15. $131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

16. $0.0926\,\mathrm{mol} \times 131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 12.1\,\mathrm{g}$ .

17. Pada C3, posisi indola yang paling nukleofilik, yang di sini bebas; serangan di situ mempertahankan cincin benzena tetap utuh dalam zat antara.

18. $\ce{C6H5NHNH-C(=CH2)-CH2CH3}$ (ujung) dan $\ce{C6H5NHNH-C(CH3)=CH-CH3}$ (dalam).

19. 2-Etilindola dan 2,3-dimetilindola.

20. Yang dalam lebih tersubstitusi; asam kuat menaikkan bagian yang ujung.

21. 2,3-Dimetilindola, melalui ena-hidrazina yang lebih stabil dan lebih tersubstitusi.

22. Asetaldehida berkondensasi dengan dirinya sendiri dan rute ena-hidrazina memberikan rendemen yang buruk; indola dibuat dari hidrazon asam piruvat sebagai gantinya, yang memberikan asam indola-2-karboksilat, yang kemudian didekarboksilasi.

23. Campuran regioisomer harus dipisahkan, yang mengorbankan rendemen; keton simetris atau rute yang menetapkan regiokimia lebih disukai.

24. 10.0 g fenilhidrazina dapat memberikan paling banyak $12.1\,\mathrm{g}$ 2-metilindola.

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 852 istilah di glosarium