30Sintesis Total: Strategi dan Rute Klasik

Obat antikanker paklitaksel pertama kali diisolasi dari kulit kayu pohon yew Pasifik, pohon yang tumbuh lambat; pengupasan kulit kayu itu mematikan pohonnya, dan pasokannya jauh di bawah kebutuhan pasien. Para kimiawan menjawabnya dengan dua cara: sintesis total, yang membuktikan bahwa molekul itu dapat dibangun dari bahan awal yang sederhana tetapi terlalu panjang untuk produksi, dan semisintesis dari senyawa kerabat yang diekstraksi dari daun jarum pohon yew biasa, yang dapat diperbarui. Bab ini membahas bagaimana rute-rute semacam itu dinilai dan dirancang: bagaimana rendemen saling mengalikan, mengapa konvergensi menguntungkan, berapa biaya gugus pelindung, ikatan mana yang dibuat lebih dahulu, dan tiga sintesis tonggak yang dibaca dengan perangkat itu.

Yang sudah kamu ketahui

Jilid Tahun 2 membahas analisis retrosintesis (molekul target, diskoneksi, sinton, ekuivalen sintetis, interkonversi gugus fungsi), gugus pelindung ortogonal, reaksi aldol, anulasi Robinson, reaksi Wittig, dan kimia iminium; Jilid Tahun 1 membahas gugus pelindung dan rendemen. Bab 28, Bab 26, dan Bab 21 menyediakan tahap-tahap kunci modern.

30.1 Mengukur sebuah sintesis

Definisi 30.1 (Sintesis total)

Yang disebut sintesis total adalah sintesis yang membuat molekul kompleks, sering sebuah produk alam, dari senyawa komersial yang sederhana. Yang disebut sintesis formal adalah sintesis yang membuat sebuah zat antara dari sintesis total terdahulu, sehingga melengkapi rute itu di atas kertas. Yang disebut semisintesis adalah sintesis yang dimulai dari senyawa alam yang sudah dekat dengan target.

Definisi 30.2 (Arsitektur rute)

Dalam sintesis linear, setiap tahap bekerja pada produk tahap sebelumnya; dalam sintesis konvergen, fragmen-fragmen yang terpisah dibuat secara paralel dan digabungkan pada akhir. Yang disebut urutan linear terpanjang (LLS) adalah jumlah tahap terbesar dari bahan awal mana pun sampai target. Yang disebut rendemen keseluruhan adalah jumlah target yang diperoleh dibagi dengan jumlah bahan awal pembatas.

Proposisi 30.3 (Rendemen keseluruhan)

Untuk serangkaian tahap dengan rendemen $y_1, \dots, y_n$, rendemen keseluruhannya adalah $Y = \prod_i y_i$.

Proposisi 30.4 (Konvergensi)

Rute dengan $n = 2m + 1$ tahap yang rendemennya sama $y$, yang dibangun sebagai dua cabang dengan $m$ tahap yang digabungkan oleh satu tahap kopling, memiliki rendemen keseluruhan $y^{m+1}$ sepanjang urutan linear terpanjangnya, dibandingkan dengan $y^{2m+1}$ untuk rute linear dengan tahap-tahap yang sama.

Definisi 30.5 (Ekonomi dan idealitas)

Yang disebut ekonomi tahap adalah tujuan untuk mencapai target dengan tahap sesedikit mungkin; ekonomi gugus pelindung adalah tujuan untuk memakai tahap proteksi dan deproteksi sesedikit mungkin. Yang disebut idealitas sebuah rute adalah fraksi tahapnya yang membangun kerangka atau membuat perubahan tingkat oksidasi yang diperlukan: $(\text{tahap konstruksi} + \text{tahap redoks strategis})/(\text{total tahap})$.

Proposisi 30.6 (Idealitas sebuah rute)

Rute satu wadah yang hanya membentuk ikatan-ikatan kerangka memiliki idealitas 100 %; setiap tahap proteksi, deproteksi, interkonversi gugus fungsi, atau redoks nonstrategis menurunkannya.

30.2 Gugus pelindung dan ekonominya

Setiap gugus pelindung memerlukan paling sedikit dua tahap, pereaksi untuk memasang dan melepaskannya, serta bahan yang hilang pada keduanya. Rute delapan tahap pada 90 % menyisakan 43 % bahannya; menambahkan dua proteksi dan dua deproteksi masing-masing pada 95 % menurunkannya menjadi 35 %. Gugus pelindung dipilih ortogonal, sehingga masing-masing dapat dilepaskan tanpa menyentuh yang lain; lebih baik lagi, urutan tahap-tahap diatur sedemikian rupa sehingga gugus reaktif itu belum ada, atau belum dimunculkan, ketika gugus itu akan mengganggu: sintesis tanpa gugus pelindung adalah sebuah tujuan, bukan sekadar keanehan.

Metode 30.7 (Membaca sebuah sintesis total)

1. Kenali cincin, pusat stereo, dan gugus-gugus sensitif target.
2. Carilah diskoneksi-diskoneksi kunci dan reaksi-reaksi yang membuatnya ke arah maju (ikatan strategis).
3. Hitunglah tahap-tahapnya dan carilah urutan linear terpanjang; catatlah konvergensinya.
4. Catatlah bagaimana setiap pusat stereo ditetapkan (kendali substrat, auksiliari, katalis, kumpulan kiral).
5. Daftarlah gugus pelindung dan tahap-tahap tidak ideal lainnya; hitunglah rendemen keseluruhan dan idealitasnya.

Metode 30.8 (Menghitung tahap)

1. Sebuah tahap adalah satu operasi yang berakhir dengan produk yang diisolasi (atau setidaknya sudah dikerjakan); urutan satu wadah tanpa isolasi dihitung sebagai satu tahap.
2. Hitunglah semua tahap untuk jumlah totalnya; untuk LLS, ikutilah jalur terpanjang dari senyawa komersial sampai target.
3. Kalikan rendemen-rendemen sepanjang LLS untuk memperoleh rendemen keseluruhan.

30.3 Ikatan strategis dan tahap-tahap kunci pembentuk cincin

Definisi 30.9 (Ikatan strategis)

Yang disebut ikatan strategis sebuah target adalah ikatan yang diskoneksinya paling menyederhanakan target, biasanya dengan memecah sistem cincin atau menghilangkan beberapa pusat stereo sekaligus, dan yang dapat dibentuk oleh reaksi yang andal.

Reaksi pembentuk cincin yang membuat dua ikatan atau beberapa pusat stereo sekaligus adalah andalannya: reaksi Diels–Alder (dua ikatan C–C, sampai empat pusat stereo, secara stereospesifik, Bab 26), anulasi Robinson (cincin beranggota enam pada sebuah keton), metatesis penutupan cincin (Bab 21) untuk cincin sedang dan besar, serta kaskade.

Definisi 30.10 (Reaksi kaskade)

Yang disebut reaksi kaskade adalah serangkaian transformasi yang setiap tahapnya menciptakan gugus fungsi untuk tahap berikutnya, tanpa mengisolasi zat antara atau menambahkan pereaksi.

Definisi 30.11 (Sintesis biomimetik)

Yang disebut sintesis biomimetik adalah sintesis yang meniru rute yang diduga dipakai organisme untuk membuat sebuah produk alam.

Siklisasi skualena oksida menjadi lanosterol di dalam sel, yaitu empat cincin dan tujuh pusat stereo dalam satu kaskade enzimatis, mengilhami siklisasi poliena William Johnson, tempat sebuah kation yang dimulai di satu ujung poliena yang dirancang dengan cermat menutup cincin demi cincin melalui keadaan-keadaan transisi mirip kursi, sehingga menetapkan fusi cincin trans pada steroid.

30.4 Rute-rute tonggak

Definisi 30.12 (Reaksi Mannich)

Yang disebut reaksi Mannich adalah adisi enol atau enolat pada ion iminium, yang dibuat langsung di dalam campuran reaksi dari aldehida dan amina primer atau sekunder, sehingga terbentuk senyawa $\beta$-amino karbonil.

Pada 1917 Robert Robinson membuat tropinon, inti bisiklik atropina dan kokaina, dalam satu wadah dari tiga komponen sederhana dalam air, sambil membayangkan bahwa tumbuhan mungkin membangunnya dengan cara yang sama: $\ce{C4H6O2 + CH3NH2 + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$ (suksinaldehida, metilamina, dan asam asetondikarboksilat memberikan tropinon).

Proposisi 30.13 (Tropinon dalam satu wadah)

Sintesis tropinon satu wadah terdiri atas dua reaksi Mannich yang diikuti oleh dua dekarboksilasi.

Sintesis prostaglandin $\mathrm F_{2\alpha}$ oleh Elias Corey (1969) membuat analisis retrosintesis menjadi eksplisit. Sebuah bisiklo[2.2.1]heptenon yang dibangun dengan reaksi Diels–Alder membawa konfigurasi relatif substituen-substituen siklopentana; oksidasi Baeyer–Villiger (Bab 27) dan iodolaktonisasi mengubahnya menjadi lakton Corey, yang menjadi tempat kedua rantai samping dipasang melalui olefinasi. Lakton itu telah dipakai untuk banyak obat prostaglandin sejak saat itu.

Oseltamivir, obat influenza, dibuat secara industri dari asam sikimat, senyawa kumpulan kiral yang diekstraksi dari bunga lawang dan kemudian diproduksi melalui fermentasi: cincin beranggota enamnya dan pusat-pusat stereonya sudah tersedia di tempatnya. Rute itu mengubah diol cincin menjadi epoksida, membukanya dengan azida, menutup sebuah aziridina dan membukanya lagi dengan azida, sehingga kedua atom nitrogen ditetapkan trans; asetilasi dan reduksi menyelesaikan pekerjaannya. Karena natrium azida dan azida organik beracun dan berpotensi meledak pada skala besar, rute-rute bebas azida kemudian dikembangkan.

30.5 Dari penemuan ke proses

Rute yang menghasilkan miligram untuk uji biologis jarang merupakan rute yang dipakai untuk berton-ton. Para kimiawan proses menelusuri rute-rute berdasarkan biaya, keamanan, dan ketangguhan: mereka menghilangkan kromatografi dan menggantinya dengan kristalisasi, mengganti pereaksi berbahaya dan suhu kriogenik, memperpendek urutan, memeriksa keamanan termal setiap tahap dengan kalorimetri, dan menetapkan spesifikasi untuk pengotor. Pilihan-pilihan ini bertemu dengan ukuran-ukuran pada Bab 31.

Di laboratorium — Dari satu gram ke satu kilogram

Sebuah tahap yang dijalankan pada satu gram dalam labu alas bulat diulang pada sepuluh gram dalam reaktor berselubung dengan pengaduk atas dan probe suhu di dalam cairan, dengan menambahkan pereaksi yang reaktif pada laju terkendali sambil memantau suhu internal: kalor yang dilepaskan tumbuh bersama volume, tetapi luas yang menyingkirkannya hanya tumbuh sebagai kuadrat ukuran. Hanya jika aliran kalor dan pengerjaannya (pemisahan fase, penyaringan, pengeringan) berperilaku baik, tahap itu dijalankan pada skala satu kilogram.

Keselamatan

Natrium azida: fatal jika tertelan, sangat beracun bagi kehidupan akuatik; dengan asam, zat itu melepaskan asam hidrazoat, gas yang beracun dan eksplosif, dan dengan logam berat (tembaga dan timbal di saluran pembuangan) membentuk azida yang eksplosif. Limbahnya dimusnahkan secara kimia, tidak pernah dibuang begitu saja.

Sejarah — Robinson, Woodward, Corey

Robert Robinson menerima Hadiah Nobel Kimia 1947 untuk karyanya tentang alkaloid dan produk tumbuhan lainnya; sintesis tropinonnya pada 1917 masih dikutip karena keekonomisannya. Sintesis-sintesis Robert Woodward untuk kinina, kolesterol, klorofil, dan, bersama Albert Eschenmoser, vitamin $\mathrm B_{12}$ menjadikan sintesis total sebuah seni (hadiah 1965). Elias Corey memformalkan analisis retrosintesis dan menerima hadiah 1990 untuk teori dan metodologi sintesis organik.

30.6 Latihan

Latihan 30.1 ★

Hitunglah rendemen keseluruhan rute linear 10 tahap dan 20 tahap pada 90 % dan pada 80 % per tahap.

Solusi

Solusi Latihan 30.1.

Pada 90 %: $0.9^{10} = 35$ % dan $0.9^{20} = 12$ %. Pada 80 %: $0.8^{10} = 11$ % dan $0.8^{20} = 1.2$ %.

Latihan 30.2 ★

Sebuah rute membuat fragmen A dalam lima tahap dan fragmen B dalam tiga tahap, mengopling keduanya, dan memerlukan empat tahap lagi sampai target. Berikan jumlah total tahap dan urutan linear terpanjangnya.

Solusi

Solusi Latihan 30.2.

Seluruhnya $5 + 3 + 1 + 4 = 13$ tahap; LLS $5 + 1 + 4 = 10$.

Latihan 30.3 ★

Berikan produk reaksi Mannich aseton, formaldehida, dan dimetilamina.

Solusi

Solusi Latihan 30.3.

4-(Dimetilamino)butan-2-on, $\ce{CH3COCH2CH2N(CH3)2}$: enol aseton teradisi pada ion iminium $\ce{CH2=N+(CH3)2}$.

Latihan 30.4 ★

Berikan diskoneksi Diels–Alder untuk 4-asetilsikloheksena, serta reaksi majunya.

Solusi

Solusi Latihan 30.4.

Diskoneksikan kedua ikatan cincin yang alilik terhadap C=C: buta-1,3-diena dan but-3-en-2-on (metil vinil keton), yang bereaksi jika dipanaskan.

Latihan 30.5 ★★

Sebuah rute linear 21 tahap berjalan pada 90 % per tahap. Hitunglah rendemen keseluruhannya dan rendemen versi konvergennya dengan dua cabang 10 tahap dan satu kopling.

Solusi

Solusi Latihan 30.5.

Linear: $0.9^{21} = 11$ %. Konvergen: $0.9^{11} = 31$ %, hampir tiga kali lebih banyak.

Latihan 30.6 ★★

Rute A memiliki 12 tahap, 7 di antaranya membuat ikatan kerangka dan 1 merupakan reduksi strategis; rute B memiliki 9 tahap, 7 di antaranya bersifat kerangka. Hitunglah idealitas keduanya.

Solusi

Solusi Latihan 30.6.

A: $(7 + 1)/12 = 67$ %. B: $7/9 = 78$ %.

Latihan 30.7 ★★

Sebuah rute delapan tahap pada 90 % per tahap memerlukan dua gugus pelindung, yang masing-masing dipasang dan dilepaskan pada 95 %. Hitunglah rendemen keseluruhan dengan dan tanpa gugus pelindung itu.

Solusi

Solusi Latihan 30.7.

Tanpa gugus pelindung: $0.9^8 = 43$ %. Dengan empat tahap tambahan pada 95 %: $43\,\% \times 0.95^4 = 35$ %.

Latihan 30.8 ★★

Sebuah triol memiliki gugus hidroksi primer, sekunder, dan tersier. Usulkan gugus-gugus pelindung yang memungkinkan masing-masing dimunculkan secara bergiliran, beserta kondisi pelepasannya.

Solusi

Solusi Latihan 30.8.

Primer: eter silil yang meruah (tert-butildifenilsilil), dilepaskan dengan fluorida. Sekunder: eter 4-metoksibenzil, dilepaskan melalui oksidasi dengan DDQ. Alkohol tersier, yang terhalang, sering dapat dibiarkan bebas, atau dilindungi sebagai eter silil kecil yang diputus oleh asam lemah. Setiap kondisi tidak menyentuh gugus-gugus lainnya.

Latihan 30.9 ★★

Mengapa paklitaksel diproduksi dengan semisintesis dan bukan dengan salah satu sintesis totalnya?

Solusi

Solusi Latihan 30.9.

Sintesis-sintesis total itu memerlukan puluhan tahap dengan rendemen keseluruhan jauh di bawah 1 %; senyawa yang memiliki sistem cincin lengkap dan sebagian besar pusat stereo, yang diekstraksi dari daun jarum yew Eropa, sebuah sumber yang dapat diperbarui, diubah dalam beberapa tahap saja.

Latihan 30.10 ★★★

2-Metilsikloheksana-1,3-dion bereaksi dengan metil vinil keton dalam anulasi Robinson. Kenali tahap Michael dan tahap aldolnya, dan berikan enon bisiklik yang terbentuk (keton Wieland–Miescher).

Solusi

Solusi Latihan 30.10.

Adisi Michael: enolat dion itu (C2, di antara kedua karbonil) teradisi pada karbon-$\beta$ metil vinil keton, sehingga terbentuk triketon. Aldol: enolat metil keton menyerang sebuah karbonil cincin secara intramolekular, dan dehidrasi memberikan sikloheksenon: keton Wieland–Miescher, sebuah enadion bisiklik dengan gugus metil angular.

Latihan 30.11 ★★★

Tunjukkan bahwa rute konvergen pada Proposisi 30.4 menyisakan bahan $y^{-m}$ kali lebih banyak daripada rute linear, dan hitunglah faktor ini untuk $m = 5$ dan $m = 15$ pada 90 %.

Solusi

Solusi Latihan 30.11.

$y^{m+1}/y^{2m+1} = y^{-m}$: pada 90 %, 1.7 untuk $m = 5$ dan 4.9 untuk $m = 15$. Makin panjang rutenya, makin menguntungkan konvergensi.

Latihan 30.12 ★★★

Dalam siklisasi poliena, mengapa keadaan transisi mirip kursi memberikan fusi cincin trans, dan mengapa geometri (E atau Z) setiap ikatan rangkap penting?

Solusi

Solusi Latihan 30.12.

Setiap cincin menutup dengan kation dan ikatan rangkap penyerang dalam susunan mirip kursi; adisi pada setiap ikatan rangkap berlangsung anti, dan substituen-substituennya menempati posisi pseudo-ekuatorial, yang membuat setiap fusi cincin trans. Ikatan rangkap E menempatkan kedua lanjutan rantainya sedemikian rupa sehingga fusi trans terbentuk; ikatan rangkap Z akan memberikan fusi cis: geometri poliena menyandikan stereokimia produknya.

30.7 Soal: Tropinon dalam Satu Wadah

Soal 30.1

Soal akhir pekan — tropinon dalam satu wadah: ketiga komponen dan persamaan setaranya, kedua reaksi Mannich, perbandingan dengan rute linear yang panjang, serta stereokimia tropinon dan produk-produk reduksinya

Data soal: sintesis satu wadah, yang dijalankan dalam air berbufer di dekat pH 5, memberikan tropinon dengan rendemen 42 %; sebuah rute linear yang lebih tua memerlukan 14 tahap dengan rata-rata 75 %.

Bagian I — Komponen dan persamaan.

1. Berikan rumus suksinaldehida, metilamina, asam asetondikarboksilat, dan tropinon.
2. Tuliskan persamaan setaranya.
3. Hitunglah massa molar pereaksi-pereaksi dan tropinon.
4. Hitunglah ekonomi atomnya.
5. Mengapa asam asetondikarboksilat yang dipakai dan bukan aseton?
6. Mengapa penyanggaan di dekat pH netral membantu?

Bagian II — Mekanisme.

7. Tuliskan pembentukan ion iminium pertama.
8. Perlihatkan reaksi Mannich pertama.
9. Bagaimana ion iminium kedua terbentuk?
10. Perlihatkan reaksi Mannich kedua yang menutup cincin.
11. Mengapa kedua gugus asam karboksilat lepas sebagai $\ce{CO2}$?
12. Hitunglah ikatan C–C dan C–N yang terbentuk.

Bagian III — Satu wadah melawan empat belas tahap.

13. Hitunglah rendemen keseluruhan rute linear itu.
14. Hitunglah rasio rendemen satu wadah terhadapnya.
15. Hitunglah idealitas rute satu wadah.
16. Apa lagi, selain rendemen, yang menguntungkan rute satu wadah?
17. Mengapa sintesis satu wadah itu disebut biomimetik?
18. Sebutkan golongan reaksi lain pada bab ini yang membuat beberapa ikatan sekaligus.

Bagian IV — Stereokimia.

19. Apakah tropinon kiral? Carilah unsur simetrinya.
20. Mengapa kedua karbon kepala jembatan tetap merupakan pusat stereo?
21. Reduksi keton itu memberikan dua alkohol, tropina dan pseudotropina. Apakah hubungan keduanya?
22. Apakah tropina dan pseudotropina kiral?
23. Mengapa hidrida lebih suka mendekati gugus karbonil dari satu muka?
24. Nyatakan hasilnya: rasio rendemen satu wadah terhadap rendemen keseluruhan rute linear.

Solusi

Solusi Soal 30.1.

1. $\ce{C4H6O2}$, $\ce{CH5N}$, $\ce{C5H6O5}$, $\ce{C8H13NO}$.

2. $\ce{C4H6O2 + CH5N + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$.

3. 86.0, 31.0, dan $146.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$; tropinon $139.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$.

4. $139.0/(86.0 + 31.0 + 146.0) = 0.53$: 53 %.

5. Gugus-gugus $\ce{CH2}$ tengahnya, yang masing-masing berada di antara dua gugus karbonil, mudah mengenol di dalam air; aseton sendiri terlalu lemah nukleofilitasnya, dan gugus-gugus karboksil pengaktif lepas sesudahnya.

6. Ion-ion iminium memerlukan amina bebas (asam yang terlalu banyak memprotonasinya), sedangkan pembentukan enol dan iminium memerlukan sedikit asam: pH di dekat netral menyeimbangkan keduanya.

7. $\ce{CH3NH2}$ teradisi pada satu gugus aldehida; lepasnya air memberikan $\ce{R-CH=N+H-CH3}$, sebuah ion iminium.

8. Sebuah karbon enol asam asetondikarboksilat menyerang karbon iminium, sehingga membuat ikatan C–C dan sebuah amina sekunder.

9. Amina sekunder itu berkondensasi dengan gugus aldehida kedua pada rantai yang sama, sehingga terbentuk ion iminium siklik (beranggota lima).

10. Enol di sisi lain keton menyerangnya, sehingga menutup cincin beranggota enam dan kerangka bisiklik.

11. Masing-masing adalah asam $\beta$-keto, yang melepaskan $\ce{CO2}$ melalui keadaan transisi siklik beranggota enam, sehingga terbentuk enol keton itu.

12. Dua ikatan C–C dan dua ikatan C–N.

13. $0.75^{14} = 0.018$: 1.8 %.

14. $42/1.78 = 24$.

15. 100 %: satu tahap, seluruhnya konstruksi ikatan.

16. Satu operasi, air sebagai pelarut, komponen-komponen yang murah, tanpa gugus pelindung, dan hampir tanpa limbah selain karbon dioksida dan air.

17. Tumbuhan membangun kerangka tropana dari ion iminium siklik yang berasal dari asam amino dan sebuah satuan yang berasal dari asetat, melalui kimia Mannich yang sejenis.

18. Kaskade (dan sikloadisi pembentuk cincin seperti reaksi Diels–Alder).

19. Tidak: sebuah bidang cermin melalui N, gugus metilnya, C3, dan oksigen karbonil.

20. Masing-masing memiliki empat gugus yang berbeda, tetapi keduanya saling bayangan cermin terhadap bidang simetri molekul itu sendiri: senyawa bertipe meso.

21. Diastereomer, yang berbeda dalam orientasi OH pada C3 relatif terhadap jembatan nitrogen.

22. Tidak: bidang cermin dipertahankan pada keduanya.

23. Kedua muka gugus karbonil tidak setara: yang satu menghadap jembatan nitrogen, yang lain menghadap jembatan dua karbon, dan keduanya menghalangi secara berbeda.

24. Rute satu wadah memberikan sekitar 24 kali rendemen keseluruhan rute linear 14 tahap.