Biología universitaria — primer año · Bachelor Year 1

16Biosíntesis y célula integrada

A las ocho de la mañana un hígado convierte el azúcar del desayuno en glucógeno y en grasa; a las tres de la madrugada siguiente ese mismo hígado fabrica azúcar a partir de los aminoácidos del músculo y lo vierte a la sangre para un encéfalo que lleva nueve horas sin comer. Nada ha cambiado en las enzimas; lo que ha cambiado es cuáles de ellas están encendidas. Los capítulos anteriores desmontaron las moléculas de la célula; este las monta — las síntesis de azúcares, glucógeno, grasas y aminoácidos — y se pregunta después cómo deciden una célula, y un organismo, qué vías funcionan en cada momento. La respuesta es un pequeño conjunto de monedas comunes, unas pocas enzimas en las encrucijadas, y hormonas que informan a todas las células del estado del conjunto.

16.1 Qué necesita una síntesis

Proposición 16.1 (Los tres requisitos del anabolismo)

Toda biosíntesis necesita esqueletos carbonados, tomados de un puñado de intermediarios de la glucólisis y del ciclo de Krebs; poder reductor, suministrado como NADPH; y energía, suministrada como ATP. El catabolismo y el anabolismo se encuentran, pues, en las mismas encrucijadas — glucosa-6-fosfato, triosa fosfato, piruvato, acetil-CoA, $\alpha$ -cetoglutarato, oxalacetato —, pero funcionan con enzimas separadas en los pasos irreversibles, de modo que cada sentido puede encenderse de forma independiente, y usan coenzimas distintas para sus electrones: el NADH, mantenido oxidado, para retirar electrones en el catabolismo; el NADPH, mantenido reducido, para cederlos en la síntesis.

Definición 16.2 (La vía de las pentosas fosfato)

La vía de las pentosas fosfato del citosol oxida la glucosa-6-fosfato a ribulosa-5-fosfato y $\mathrm{CO_2}$ , y reduce dos $\mathrm{NADP^+}$ a NADPH; su rama no oxidativa interconvierte después azúcares fosforilados de cinco, cuatro, seis y siete carbonos, de modo que la célula puede fabricar ribosa-5-fosfato para los nucleótidos cuando necesita pentosas, NADPH cuando necesita poder reductor (síntesis de grasas, defensa frente a oxidantes) o ambas cosas, y devolver el resto a la glucólisis. Es la fuente principal de NADPH en las células animales; en las plantas, las reacciones luminosas del cloroplasto suministran NADPH de día.

Las encrucijadas del metabolismo. Seis nudos de las vías centrales (azul) reciben combustibles y reservas (naranja) y abastecen todas las biosíntesis (verde). La gluconeogénesis (rojo) recorre hacia arriba el centro del mapa.

16.2 Fabricar glucosa: la gluconeogénesis

Definición 16.3 (Gluconeogénesis)

La gluconeogénesis fabrica glucosa a partir de precursores no glucídicos — lactato, piruvato, glicerol y los esqueletos carbonados de casi todos los aminoácidos — en el hígado (y algo en el riñón). Recorre la glucólisis al revés en sus siete pasos reversibles y esquiva los tres irreversibles con enzimas distintas: el piruvato se carboxila a oxalacetato (en la mitocondria, un ATP) y se descarboxila a fosfoenolpiruvato (un GTP); la fructosa-1,6-bisfosfato se hidroliza a fructosa-6-fosfato; y la glucosa-6-fosfato se hidroliza a glucosa libre, que sale de la célula. Por glucosa: 6 equivalentes de ATP y 2 NADH, frente a los 2 ATP que rinde la glucólisis: el precio de recorrer cuesta arriba un camino cuesta abajo.

La glucólisis y la gluconeogénesis comparten siete reacciones reversibles y difieren en tres irreversibles, cada una esquivada por una enzima distinta. Enzimas distintas significan controles distintos: el hígado puede encender un sentido y apagar el otro.

Proposición 16.4 (Qué puede y qué no puede convertirse en glucosa)

El lactato, el glicerol y los aminoácidos que rinden piruvato o intermediarios del ciclo de Krebs (todos menos la leucina y la lisina) pueden convertirse en glucosa. Los ácidos grasos no, en los animales: su $\beta$ -oxidación da acetil-CoA, cuyos dos carbonos entran en el ciclo y salen como dos $\mathrm{CO_2}$ antes de que se gane ningún oxalacetato, de modo que no hay ruta neta del acetil-CoA al azúcar. Las plantas, los hongos y las bacterias poseen el ciclo del glioxilato, un atajo que se salta las dos descarboxilaciones y permite a una semilla oleaginosa en germinación convertir su grasa en el azúcar que necesita su plántula. Un mamífero que pasa hambre, en cambio, debe fabricar su glucosa a partir de proteínas.

Ejemplo 16.5 (El ciclo de Cori)

Un músculo que esprinta fermenta glucógeno a lactato, que pasa a la sangre; el hígado capta el lactato, lo oxida a piruvato, fabrica glucosa a partir de él a 6 ATP por glucosa y devuelve la glucosa a la sangre para que el músculo vuelva a usarla. El músculo ha ganado 2 ATP por glucosa sin oxígeno y le ha pasado al hígado una factura de 6, que este paga con oxígeno y sin prisa: la “deuda de oxígeno” de un esprint se salda en buena parte en el hígado.

16.3 Almacenar: glucógeno y grasa

Definición 16.6 (Síntesis de glucógeno)

La glucosa se almacena como glucógeno activando la glucosa-6-fosfato a UDP-glucosa (un UTP), que la glucógeno sintasa añade a los extremos no reductores del árbol ya existente; una enzima ramificante corta y vuelve a unir cadenas cortas para formar las ramificaciones $\alpha(1{\to}6)$ (Capítulo 10). La sintasa y la fosforilasa se regulan en sentidos opuestos por las mismas señales: la fosforilación que enciende la fosforilasa apaga la sintasa, de modo que el árbol nunca se construye y se desmonta a la vez.

Definición 16.7 (Síntesis de ácidos grasos)

Los ácidos grasos se fabrican en el citosol a partir del acetil-CoA exportado desde la mitocondria. La acetil-CoA carboxilasa, el paso regulado, lo carboxila (un ATP) a malonil-CoA; la ácido graso sintasa añade después dos carbonos cada vez desde el malonil-CoA a una cadena en crecimiento, y reduce cada adición con dos NADPH, hasta que se libera el palmitato (C16): 8 acetil-CoA, 7 ATP y 14 NADPH por palmitato. La elongación y la desaturación en el retículo endoplasmático fabrican los demás ácidos; la esterificación con glicerol-3-fosfato (procedente de la triosa fosfato) fabrica los triglicéridos. La vía no es la $\beta$ -oxidación al revés: enzimas distintas, compartimento distinto, malonil-CoA en vez de acetil-CoA, NADPH en vez de $\mathrm{FADH_2}$ y NADH; y el malonil-CoA bloquea el transporte de ácidos grasos al interior de la mitocondria, de modo que una célula no fabrica grasa y la quema a la vez.

Ejemplo 16.8 (Grasa a partir de azúcar)

Un hígado al que se da más glucosa de la que puede almacenar como glucógeno fabrica grasa: glucosa a piruvato y a acetil-CoA (con pérdida de un tercio del carbono como $\mathrm{CO_2}$ y ganancia de ATP), acetil-CoA a palmitato a costa de ese ATP y del NADPH de la vía de las pentosas fosfato, y palmitato a triglicérido enviado al tejido adiposo. Alrededor del $15\,\%$ de la energía del azúcar se pierde en la conversión; el resto se almacena nueve veces más compacto que como glucógeno (Capítulo 9). Lo contrario — grasa a azúcar — es imposible.

16.4 Nitrógeno: aminoácidos y nucleótidos

Definición 16.9 (Asimilación del nitrógeno, transaminación)

El amonio entra en la materia orgánica casi por completo a través del glutamato: la glutamato deshidrogenasa lo añade al $\alpha$ -cetoglutarato, y la glutamina sintetasa añade un segundo a la cadena lateral del glutamato (un ATP) y forma glutamina. A partir de esos dos donantes, las transaminasas (aminotransferasas, con una coenzima derivada de la vitamina B $_6$ ) trasladan el grupo amino a cualquier $\alpha$ -cetoácido y construyen aminoácidos con los esqueletos carbonados de las vías centrales: la familia del glutamato a partir del $\alpha$ -cetoglutarato, la familia del aspartato a partir del oxalacetato, y la alanina y la serina a partir del piruvato y del 3-fosfoglicerato. Las plantas y las bacterias fabrican los veinte; los animales han perdido las vías largas de nueve de ellos, los aminoácidos esenciales, y los toman del alimento. Esas mismas transaminasas, al revés, arrancan el nitrógeno de los aminoácidos sobrantes para excretarlo como amoniaco (peces), urea (mamíferos) o ácido úrico (aves, insectos).

Ejemplo 16.10 (Nucleótidos)

Un anillo de purina se ensambla sobre la ribosa-5-fosfato a partir de glicina, aspartato, dos glutaminas, dos unidades de un carbono y $\mathrm{CO_2}$ , a un coste de seis ATP; una pirimidina, a partir de aspartato y de carbamoil fosfato. Los desoxinucleótidos se fabrican a partir de ribonucleótidos reduciendo el azúcar, con NADPH. Una célula a punto de dividirse fabrica unos $10^{10}$ nucleótidos en una hora; los fármacos que bloquean estas síntesis — el metotrexato, el 5-fluorouracilo — detienen primero las células que se dividen, y por eso tratan el cáncer.

16.5 El mamífero integrado

Proposición 16.11 (Alimentado y en ayunas)

Los órganos se reparten el trabajo. Tras una comida, la insulina del páncreas ordena al hígado almacenar glucosa como glucógeno y convertir el excedente en grasa, a los músculos captar glucosa y almacenar glucógeno, y al tejido adiposo captar grasa; la glucemia, que había subido a $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , vuelve a $5\,$ en dos horas. Entre comidas, el glucagón ordena al hígado degradar su glucógeno y, a medida que este se agota, fabricar glucosa a partir de lactato, glicerol y aminoácidos, y al tejido adiposo liberar ácidos grasos, que los músculos y el hígado queman en lugar de glucosa; el encéfalo, que no puede quemar grasa, conserva sus $120\,\mathrm{g}$ de glucosa al día. En un ayuno de varios días el hígado convierte los ácidos grasos en cuerpos cetónicos, ácidos pequeños que el encéfalo puede usar, y la demanda de glucosa — y de la proteína que la produce — cae en dos tercios. Los mecanismos hormonales corresponden al volumen del segundo año; la lógica metabólica es la de este capítulo.

La glucemia a lo largo de un día. Cada comida la eleva durante dos horas mientras la insulina impulsa el almacenamiento; entre comidas y durante la noche, el glucagón la mantiene cerca de 5\, mmol/ L con el glucógeno del hígado y la gluconeogénesis. El valor de consigna se sostiene dentro de un factor dos. — La glucemia a lo largo de un día. Cada comida la eleva durante dos horas mientras la insulina impulsa el almacenamiento; entre comidas y durante la noche, el glucagón la mantiene cerca de $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ con el glucógeno del hígado y la gluconeogénesis. El valor de consigna se sostiene dentro de un factor dos.

Un lobulillo hepático: láminas de hepatocitos que irradian desde una vena central, bañadas por la sangre que llega del tubo digestivo. Estas células almacenan glucógeno, fabrican glucosa, construyen grasa y cuerpos cetónicos y eliminan el nitrógeno: la central metabólica del organismo.

Método 16.12 (Lectura de un estado metabólico)

Pregúntese qué combustible abunda: glucosa alta significa almacenamiento (glucógeno y después grasa); glucosa baja significa movilización.
Síganse las señales: la insulina activa las sintasas e inactiva la fosforilasa y la lipasa; el glucagón hace lo contrario, sobre todo por fosforilación de esas mismas enzimas (Capítulo 13).
Compruébense las encrucijadas: el ATP y el citrato bloquean la PFK y abren la gluconeogénesis; el AMP hace lo contrario; el malonil-CoA bloquea la combustión de grasa mientras se está fabricando grasa; el acetil-CoA activa la carboxilasa que inicia la gluconeogénesis.
Asígnense los órganos: hígado (almacena, fabrica y exporta glucosa; fabrica cuerpos cetónicos y urea), músculo (almacena glucógeno para sí mismo, exporta lactato y alanina), tejido adiposo (almacena y libera grasa) y encéfalo (quema glucosa y después cuerpos cetónicos).

16.6 La planta integrada

Proposición 16.13 (Fuente y sumidero)

De día, los cloroplastos de una hoja exportan triosa fosfato al citosol, donde se convierte en sacarosa para exportarla por el floema (Capítulo 24) a las raíces, los frutos y los ápices en crecimiento; lo que el floema no puede llevarse se guarda en el cloroplasto como almidón, una reserva transitoria que se moviliza de noche para mantener el flujo de sacarosa. Donde el hígado de un mamífero decide entre glucógeno y exportación mediante hormonas, una hoja decide entre almidón y sacarosa según el nivel de fosfato del citosol, que controla el exportador de la envoltura del cloroplasto. Una planta se regula por las concentraciones de sus propios metabolitos, órgano a órgano; el mamífero añade un mando nervioso y hormonal sobre el conjunto.

Una hoja variegada antes y después de la prueba del yodo: solo se ha fabricado almidón (azul negruzco) allí donde había clorofila. Las zonas blancas, que importaron sacarosa de las verdes, no fabricaron almidón propio.

Ejemplo 16.14 (El almidón de una noche)

Una hoja aparta como almidón alrededor de la mitad de lo que fija durante el día y lo degrada a un ritmo casi constante a lo largo de la noche, de modo que la reserva se agota justo antes del alba: si se acorta la noche artificialmente, sobra almidón; si se alarga, la planta pasa hambre en las últimas horas. El ritmo se ajusta dentro de la primera hora de oscuridad al tamaño de la reserva y a la duración prevista de la noche: un cálculo hecho con enzimas y un reloj, en una célula sin encéfalo.

16.7 Ejercicios

Ejercicio 16.1 ★

Nómbrense las tres cosas que necesita una biosíntesis y la vía que suministra casi todo el NADPH de una célula animal.

Solución

Solución de Ejercicio 16.1.

Esqueletos carbonados (de las vías centrales), poder reductor (NADPH) y energía (ATP). La vía de las pentosas fosfato.

Ejercicio 16.2 ★

Enumérense los tres pasos irreversibles de la glucólisis y la enzima que esquiva cada uno en la gluconeogénesis.

Solución

Solución de Ejercicio 16.2.

La hexoquinasa, esquivada por la glucosa-6-fosfatasa; la fosfofructoquinasa, por la fructosa-1,6-bisfosfatasa; y la piruvato quinasa, por la piruvato carboxilasa más la PEP carboxiquinasa.

Ejercicio 16.3 ★

A partir de la figura de la glucemia, léanse el máximo tras el desayuno, el tiempo hasta volver a $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ y el valor mínimo nocturno.

Solución

Solución de Ejercicio 16.3.

Máximo de unos $7.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ una hora después de la comida; de vuelta a $5\,$ al cabo de unas tres horas; mínimo de unos $4.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ antes del desayuno.

Ejercicio 16.4 ★

¿Por qué una semilla de girasol en germinación puede fabricar azúcar a partir de su aceite y un ser humano hambriento no?

Solución

Solución de Ejercicio 16.4.

La semilla tiene el ciclo del glioxilato, que convierte dos acetil-CoA en un ácido de cuatro carbonos sin perder carbono como $\mathrm{CO_2}$ , y con ese ácido fabrica azúcar. Los animales carecen de las dos enzimas del atajo: su acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs y sus dos carbonos salen como $\mathrm{CO_2}$ antes de que aparezca ningún oxalacetato neto.

Ejercicio 16.5 ★★

Calcúlense el coste en ATP de fabricar una glucosa a partir de dos lactatos y el coste neto de una vuelta del ciclo de Cori (el músculo gana 2, el hígado gasta 6). ¿Quién paga, y con qué?

Solución

Solución de Ejercicio 16.5.

Seis equivalentes de ATP (dos carboxilaciones, dos GTP y dos ATP en el paso del fosfoglicerato) por glucosa. Neto por vuelta: $2 - 6 = -4$ ATP. Paga el hígado, con oxígeno, después del esprint: el músculo tomó prestado un ATP que no podía fabricar a tiempo por vía aerobia.

Ejercicio 16.6 ★★

Un palmitato necesita 8 acetil-CoA, 7 ATP y 14 NADPH. ¿Cuántas moléculas de glucosa deben pasar por la glucólisis y la piruvato deshidrogenasa para suministrar el acetil-CoA, y cuántas por la vía de las pentosas fosfato (2 NADPH cada una) para suministrar el NADPH?

Solución

Solución de Ejercicio 16.6.

Cada glucosa da 2 acetil-CoA: 4 glucosas. Cada glucosa que pasa por la rama oxidativa da 2 NADPH: 7 glucosas. Once glucosas por palmitato: cuatro aportan carbono y siete aportan electrones.

Ejercicio 16.7 ★★

Explíquese por qué la síntesis de ácidos grasos y la $\beta$ -oxidación usan enzimas distintas, compartimentos distintos y coenzimas distintas, y cómo impide el malonil-CoA que funcionen a la vez.

Solución

Solución de Ejercicio 16.7.

Tener enzimas distintas permite encender o apagar cada sentido de forma independiente; los compartimentos distintos (citosol para la síntesis, matriz para la oxidación) separan las dos reservas de intermediarios; y el NADPH se mantiene reducido para la síntesis mientras que el NAD se mantiene oxidado para la degradación, de modo que cada sentido está favorecido termodinámicamente en su propio lugar. El malonil-CoA, primer intermediario comprometido de la síntesis, inhibe la lanzadera de la carnitina que introduce los ácidos grasos en la mitocondria: mientras se fabrica grasa, no se quema ninguna.

Ejercicio 16.8 ★★

Escríbase la transaminación de la alanina con el $\alpha$ -cetoglutarato y nómbrense los productos. ¿En qué sentido transcurre tras una comida rica en proteínas, y en cuál durante un ayuno?

Solución

Solución de Ejercicio 16.8.

Alanina $+ \alpha$ -cetoglutarato $\rightleftharpoons$ piruvato $+$ glutamato. Tras una comida rica en proteínas, la alanina sobrante cede su nitrógeno al glutamato (hacia la derecha), para eliminarlo como urea, y su carbono sirve de combustible o de glucosa. En ayunas, la proteína muscular se degrada y sus grupos amino se recogen sobre el piruvato en forma de alanina (hacia la izquierda en el músculo), que se envía al hígado y allí se reconvierte en piruvato y glucosa.

Ejercicio 16.9 ★★

Un paciente carece de glucosa-6-fosfatasa. Predíganse los efectos sobre la glucemia entre comidas, sobre el tamaño del hígado y sobre el lactato de la sangre, con sus razones.

Solución

Solución de Ejercicio 16.9.

El hígado no puede liberar glucosa libre: la glucemia cae peligrosamente entre comidas (hipoglucemia). La glucosa-6-fosfato se acumula y se desvía a glucógeno, que el hígado no puede movilizar hacia la sangre: el hígado se agranda con glucógeno. El exceso de glucosa-6-fosfato baja además por la glucólisis hasta lactato, que sube en la sangre.

Ejercicio 16.10 ★★★

El encéfalo necesita $120\,\mathrm{g}$ de glucosa al día y $1\,\mathrm{g}$ de proteína rinde $0.55\,\mathrm{g}$ de glucosa. Calcúlense la proteína que perdería al día una persona en ayunas para alimentar el encéfalo solo con gluconeogénesis, y el músculo que eso representa ( $20\,\%$ de proteína). Explíquese qué cambian los cuerpos cetónicos si reducen la necesidad de glucosa del encéfalo a $40\,\mathrm{g}$ .

Solución

Solución de Ejercicio 16.10.

$120/0.55 = 218\,\mathrm{g}$ de proteína al día, alrededor de $1.1\,\mathrm{kg}$ de músculo. Con cuerpos cetónicos, $40/0.55 = 73\,\mathrm{g}$ de proteína, $360\,\mathrm{g}$ de músculo: la pérdida cae en dos tercios y la supervivencia a costa de la reserva de grasa pasa de semanas a meses.

Ejercicio 16.11 ★★★

La insulina activa la glucógeno sintasa e inactiva la glucógeno fosforilasa; el glucagón hace lo contrario. Explíquese por qué ambas no pueden estar activas a la vez, qué ocurriría si lo estuvieran (calcúlese el ATP desperdiciado por vuelta: un UTP para añadir una glucosa, ninguno para retirarla), y para qué se usa ese “ciclo fútil” en los abejorros que calientan sus músculos de vuelo.

Solución

Solución de Ejercicio 16.11.

La misma cascada de fosforilación activa una e inactiva la otra, de modo que la señal que abre una válvula cierra la otra. Si ambas estuvieran activas, cada glucosa añadida (un UTP, equivalente a un ATP) y retirada (gratis) costaría un ATP por vuelta y no produciría más que calor. El abejorro hace funcionar exactamente un ciclo así (sobre la fructosa-6-fosfato) en sus músculos de vuelo antes de despegar en una mañana fría, y quema ATP como calefactor hasta que el músculo está lo bastante caliente para volar.

Ejercicio 16.12 ★★★

“Una célula no tiene plan; tiene válvulas.” Discútase en un párrafo: el control alostérico y hormonal de las enzimas de las encrucijadas, el papel de tener enzimas separadas para los sentidos opuestos, y qué emerge de todo ello que parece un plan.

Solución

Solución de Ejercicio 16.12.

Cada enzima de una encrucijada responde solo a las moléculas que la rodean — ATP, AMP, citrato, acetil-CoA, un fosfato que le ha puesto una quinasa — y se abre o se cierra en consecuencia; tener enzimas separadas para los dos sentidos hace que abrir uno pueda cerrar el otro. Ninguna enzima sabe nada del desayuno ni del encéfalo; y sin embargo la suma de esas respuestas locales es que el hígado almacena tras una comida, libera de noche y ahorra proteína en un ayuno: una estrategia coherente sin estratega. El “plan” es el cableado de las válvulas, elegido por selección, y las hormonas que colocan muchas válvulas a la vez son lo que hace que el organismo actúe como uno solo.

16.8 Problema: veinticuatro horas de un ser humano

Problema 16.1

Problema de fin de semana — un día sin desayuno: las reservas pesadas, el encéfalo alimentado, la proteína contada y la grasa movilizada, hasta llegar a las horas de ayuno que el glucógeno del hígado puede cubrir

Un adulto de $70\,\mathrm{kg}$ gasta $8.4\,\mathrm{MJ}$ al día ( $100\,\mathrm{W}$ de media) y contiene: $100\,\mathrm{g}$ de glucógeno hepático, $400\,\mathrm{g}$ de glucógeno muscular, $12\,\mathrm{kg}$ de grasa y $10\,\mathrm{kg}$ de proteína (de la que $6\,\mathrm{kg}$ están en el músculo). El encéfalo consume $120\,\mathrm{g}$ de glucosa al día ( $5\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ ); los demás tejidos dependientes de la glucosa (glóbulos rojos, médula renal), $40\,\mathrm{g}$ . Energía: glúcidos $17\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ , grasa $38\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ , proteína $17\,\mathrm{kJ}/\mathrm{g}$ ; $1\,\mathrm{g}$ de proteína rinde $0.55\,\mathrm{g}$ de glucosa por gluconeogénesis, y $1\,\mathrm{g}$ de grasa rinde $0.1\,\mathrm{g}$ de glucosa (a partir de su glicerol).

Parte I — Las reservas.

Calcúlense la energía contenida en cada una de las cuatro reservas, en megajulios, y los días de gasto que representa cada una.
¿Qué reserva puede suministrar glucosa a la sangre directamente? ¿Por qué no el glucógeno muscular?
Calcúlese la glucosa total que el cuerpo necesita al día para sus tejidos dependientes de la glucosa.
Calcúlense la glucosa de la propia sangre ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , $5\,\mathrm{L}$ , $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) y los minutos que alimentaría al encéfalo por sí sola.
¿Qué fracción del gasto diario es la glucosa del encéfalo?
Tras una comida, el glucógeno del hígado está lleno y la glucemia sigue subiendo. Nómbrense el siguiente destino de la glucosa y la hormona que lo dirige.

Parte II — La noche. La última comida termina a las 20:00; a partir de ahí solo el hígado suministra la glucosa de la sangre.

Con $160\,\mathrm{g}$ de glucosa al día, ¿cuál es la demanda horaria de los tejidos dependientes de la glucosa?
¿Cuánto duran $100\,\mathrm{g}$ de glucógeno hepático a ese ritmo, si nada más suministra glucosa?
En realidad la gluconeogénesis aporta alrededor de un tercio de la glucosa desde las primeras horas. Recalcúlese la duración del glucógeno.
¿A qué hora de la mañana se agota el glucógeno del hígado según cada estimación?
Los músculos, entretanto, queman ácidos grasos. Calcúlese la grasa oxidada durante la noche ( $12\,\mathrm{h}$ ) si les corresponde el $60\,\%$ del gasto en reposo y solo queman grasa.

Parte III — El día siguiente, sin comer.

Agotado el glucógeno, los $160\,\mathrm{g}$ de glucosa deben venir de la gluconeogénesis. Calcúlense la proteína necesaria al día y la masa de músculo que representa.
Calcúlense el ATP que el hígado gasta en fabricar $160\,\mathrm{g}$ de glucosa a partir de piruvato (6 ATP por glucosa) y su energía a $50\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ .
Calcúlese la contribución del glicerol de la grasa: ¿cuánta grasa se oxida al día si cubre todo el gasto no glucídico, y cuánta glucosa rinde su glicerol?
Recalcúlese la proteína necesaria restando la contribución del glicerol.
A ese ritmo, ¿cuántos días hasta perder la mitad del músculo?
A partir del tercer día el hígado fabrica cuerpos cetónicos y el encéfalo toma de ellos dos tercios de su energía; la necesidad de glucosa cae a $40\,\mathrm{g}$ para el encéfalo más $40\,\mathrm{g}$ para el resto. Recalcúlense la pérdida de proteína al día y los días hasta perder la mitad del músculo.
Calcúlense los días que dura la reserva de grasa a $8.4\,\mathrm{MJ}$ diarios (que bajan a $6.5\,\mathrm{MJ}$ en un ayuno prolongado: recalcúlese).
Explíquese por qué una persona en ayuno muere por pérdida de proteína antes de que se agote la grasa, y qué retrasan los cuerpos cetónicos.

Parte IV — Las válvulas.

Nómbrense la enzima del hígado que debe estar activa a las 03:00 e inactiva a las 09:00, y la que debe hacer lo contrario, para el glucógeno.
Nómbrense la señal (hormona) que las coloca en cada estado y la modificación química por la que actúa.
Una célula hepática a las 03:00 tiene mucho acetil-CoA procedente de la oxidación de grasas. Nómbrense la enzima de la gluconeogénesis que eso activa y la enzima de la glucólisis que el ATP inhibe al mismo tiempo.
Explíquese por qué la gluconeogénesis y la glucólisis, funcionando a la vez en la misma célula, solo convertirían ATP en calor, y cómo lo impiden las enzimas separadas de los tres desvíos.
Un diabético sin insulina tiene la glucemia alta y, aun así, el hígado sigue fabricando glucosa y cuerpos cetónicos. Explíquese la paradoja a partir de las válvulas.
Enúnciese el resultado: las horas de ayuno que cubre el glucógeno del hígado (con y sin gluconeogénesis), la pérdida diaria de proteína antes y después del cambio a cuerpos cetónicos, y los días que dura la reserva de grasa.

Solución

Solución de Problema 16.1.

1. Glucógeno hepático, $100\times 17 = 1.7\,\mathrm{MJ}$ , 0,2 días; glucógeno muscular, $6.8\,\mathrm{MJ}$ , 0,8 días; grasa, $12\,000\times 38 = 456\,\mathrm{MJ}$ , 54 días; proteína, $170\,\mathrm{MJ}$ , 20 días (nunca aprovechable del todo). 2. El glucógeno hepático: el hígado tiene glucosa-6-fosfatasa. El músculo carece de ella, así que su glucógeno rinde glucosa-6-fosfato solo para su propia glucólisis. 3. $120 + 40 = 160\,\mathrm{g}$ al día. 4. $0.005\times 5\times 180 = 4.5\,\mathrm{g}$ : a $5\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ , unos $54\,\mathrm{min}$ . 5. $120\times 17 = 2.0\,\mathrm{MJ}$ , la cuarta parte de los $8.4\,\mathrm{MJ}$ . 6. La conversión en ácidos grasos y triglicérido en el hígado, y su exportación al tejido adiposo; la insulina. 7. $160/24 = 6.7\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ . 8. $100/6.7 = 15\,\mathrm{h}$ . 9. El glucógeno aporta dos tercios, $4.4\,\mathrm{g}/\mathrm{h}$ : $100/4.4 = 22\,\mathrm{h}$ . 10. Las 11:00 de la mañana siguiente según la primera estimación, y las 18:00 según la segunda: en ambos casos pasada la noche, con un margen que depende de lo pronto que tome el relevo la gluconeogénesis. 11. Gasto en reposo durante $12\,\mathrm{h}$ : $4.2\,\mathrm{MJ}$ ; el $60\,\%$ son $2.5\,\mathrm{MJ}$ ; $2500/38 = 66\,\mathrm{g}$ de grasa. 12. $160/0.55 = 290\,\mathrm{g}$ de proteína, es decir, $1.45\,\mathrm{kg}$ de músculo al día. 13. $160/180 = 0.89\,\mathrm{mol}$ de glucosa; a 6 ATP cada uno, eso son $5.3\,\mathrm{mol}$ de ATP y, a $50\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ , unos $265\,\mathrm{kJ}$ — alrededor del $3\,\%$ de los $8.4\,\mathrm{MJ}$ del día: fabricar la glucosa sale barato, y de lo que el cuerpo anda escaso es de esqueletos carbonados, no de energía. 14. Gasto no glucídico, $8.4 - 160\times 0.017 = 5.7\,\mathrm{MJ}$ : $5700/38 = 150\,\mathrm{g}$ de grasa, cuyo glicerol da $15\,\mathrm{g}$ de glucosa. 15. $(160 - 15)/0.55 = 264\,\mathrm{g}$ de proteína, $1.3\,\mathrm{kg}$ de músculo al día. 16. $3\,\mathrm{kg}$ de proteína muscular a $264\,\mathrm{g}$ diarios: unos $11\,\mathrm{d}$ . 17. $(80 - 15)/0.55 = 118\,\mathrm{g}$ de proteína, $0.6\,\mathrm{kg}$ de músculo al día; la mitad del músculo en $25\,\mathrm{d}$ , y en la práctica la pérdida cae aún más, hasta $20\text{ to }30\,\mathrm{g}$ diarios, a medida que el cuerpo economiza. 18. $456/8.4 = 54$ días; a $6.5\,\mathrm{MJ}$ , 70 días. 19. La proteína no es una reserva, sino la maquinaria: perder un tercio de ella (músculos respiratorios, corazón, proteínas inmunitarias) es mortal, y a $100\,\mathrm{g}$ diarios o más eso ocurre en cuestión de semanas, mientras que la grasa duraría dos meses. Los cuerpos cetónicos permiten al encéfalo funcionar con grasa, recortan la demanda de glucosa y, con ella, la pérdida de proteína a un tercio, y estiran la supervivencia hasta el límite que marca la grasa. 20. La glucógeno fosforilasa, activa a las 03:00; la glucógeno sintasa, a las 09:00. 21. El glucagón (03:00) y la insulina (09:00); la fosforilación de ambas enzimas por una cascada de quinasas, revertida por una fosfatasa. 22. El acetil-CoA activa la piruvato carboxilasa; el ATP (y el citrato) inhibe la fosfofructoquinasa. 23. De glucosa a piruvato se obtienen 2 ATP; volver de piruvato a glucosa cuesta 6: cada ida y vuelta quema 4 ATP sin producir nada. Con enzimas distintas en los tres desvíos, las mismas señales (ATP, acetil-CoA, fosforilación) activan un conjunto e inhiben el otro, de modo que solo un sentido queda abierto. 24. Sin insulina las válvulas quedan como en el ayuno, haya la glucosa que haya: la fosforilasa, la gluconeogénesis y la lipólisis están encendidas, la síntesis apagada, y el hígado, “creyendo” que el cuerpo pasa hambre, vierte glucosa y cuerpos cetónicos a una sangre ya llena de glucosa que los tejidos dependientes de la insulina no pueden captar. 25. Unas $15\,\mathrm{h}$ sin gluconeogénesis y $22\,\mathrm{h}$ con ella: una noche y una mañana; una pérdida de proteína de unos $260\,\mathrm{g}$ diarios al principio y de $120\,\mathrm{g}$ (que sigue bajando) una vez que los cuerpos cetónicos alimentan al encéfalo; y una reserva de grasa que dura unos $55\text{ to }70\,\mathrm{d}$ .

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