Química universitária — 3.º ano · Bachelor Year 3

29Química dos heterociclos

Uma xícara de café contém cafeína, construída a partir de dois anéis fundidos que contêm quatro átomos de nitrogênio, e seu aroma vem de dezenas de furanos, pirróis, pirazinas e tiofenos formados na torrefação. A maioria dos fármacos da prateleira de uma farmácia contém pelo menos um anel com um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, assim como as bases do DNA, o heme, a clorofila e muitas vitaminas. Este capítulo explica como um heteroátomo em um anel aromático modifica seus elétrons: ele pode tornar o anel mais pobre ou mais rico que o benzeno, e isso decide onde e como ele reage. O capítulo termina com três maneiras clássicas de construir esses anéis.

O que você já sabe

O volume do 2.º ano tratou da aromaticidade e da regra de Hückel, dos arenos e da substituição eletrofílica aromática pelo intermediário de Wheland, dos grupos ativantes e orientadores, das aminas e de sua basicidade, das iminas, das enaminas, dos tautômeros e das nucleobases; o volume do 1.º ano, do $\mathrm pK_a$ , dos nucleófilos, dos eletrófilos e dos grupos de saída. O Capítulo 26 deu o rearranjo sigmatrópico [3,3].

Uma xícara de café e grãos torrados: a cafeína, uma purina, e muitas das moléculas de aroma formadas na torrefação são heterociclos.

29.1 Heterociclos aromáticos

Definição 29.1 (Heterociclos)

Um heterociclo é um composto cíclico com pelo menos um átomo diferente do carbono no anel; um composto heteroaromático é um heterociclo aromático, como a piridina, o pirrol, o furano ou o tiofeno.

Proposição 29.2 (Seis elétrons $\pi$ )

A piridina, o pirrol, o furano, o tiofeno e o imidazol têm, cada um, seis elétrons $\pi$ em um anel plano, cíclico e conjugado, e são aromáticos pela regra de Hückel.

Demonstração. Piridina: os cinco carbonos e o nitrogênio dão, cada um, um elétron p; o par isolado do nitrogênio está em um orbital $sp^2$ no plano do anel, fora do sistema $\pi$ : $5 + 1 = 6$ . Pirrol: os quatro carbonos dão um cada, e o nitrogênio, ligado a H no plano, põe seu par isolado em seu orbital p: $4 + 2 = 6$ . Furano e tiofeno: como o pirrol, o heteroátomo cede um de seus dois pares isolados (o outro fica no plano). Imidazol: o nitrogênio N–H dá dois, o nitrogênio do tipo piridina um, os três carbonos, três: 6. Seis é $4n + 2$ com $n = 1$ . ∎

Os sistemas π da piridina e do pirrol, vistos obliquamente: um orbital p por átomo do anel, perpendicular ao anel. Na piridina, o par isolado do nitrogênio (o lobo no plano, no nitrogênio) aponta para fora no plano do anel e está livre para ligar um próton; no pirrol, o nitrogênio, que porta um hidrogênio no plano, cede seu par isolado ao sexteto aromático. — Os sistemas $\pi$ da piridina e do pirrol, vistos obliquamente: um orbital p por átomo do anel, perpendicular ao anel. Na piridina, o par isolado do nitrogênio (o lobo no plano, no nitrogênio) aponta para fora no plano do anel e está livre para ligar um próton; no pirrol, o nitrogênio, que porta um hidrogênio no plano, cede seu par isolado ao sexteto aromático.

Definição 29.3 (Heterociclos $\pi$ -excedentes e $\pi$ -deficientes)

Um heterociclo $\pi$ -excedente, como o pirrol, o furano ou o tiofeno, tem seis elétrons $\pi$ em cinco átomos e uma densidade eletrônica $\pi$ em seus carbonos maior que a do benzeno; um heterociclo $\pi$ -deficiente, como a piridina, tem um átomo eletronegativo no anel que retira densidade $\pi$ dos carbonos.

Proposição 29.4 (Basicidade)

A piridina é uma base moderada e o pirrol quase não é básico; o pirrol, quando é protonado em ácido forte, recebe o próton no carbono, e não no nitrogênio.

Argumento. O par isolado da piridina está fora do sistema $\pi$ : protoná-lo não custa aromaticidade, e o piridínio tem $\mathrm pK_a = 5.2$ ; ela é menos básica que a piperidina (o nitrogênio do piridínio é $sp^2$ , com mais caráter s, e retém seu par mais firmemente: piperidínio 11.1). Protonar o nitrogênio do pirrol tiraria seu par isolado do sexteto e destruiria a aromaticidade; só ácidos muito fortes protonam o pirrol, em C2, onde o cátion conserva alguma deslocalização ( $\mathrm pK_a$ de cerca de $-4$ ). O imidazol tem os dois tipos de nitrogênio: ele é protonado no nitrogênio do tipo piridina, e seu cátion, simétrico, é estabilizado por ressonância ( $\mathrm pK_a$ 7.0), a razão pela qual a histidina atua como ácido e como base nas enzimas. A 4-(dimetilamino)piridina é ainda mais básica ( $\mathrm pK_a$ 9.6): o grupo amino empurra seu par isolado para o anel e até o nitrogênio do anel. ∎

Os momentos dipolares contam a mesma história: a piridina ( $2.19\,\mathrm{D}$ ) tem sua extremidade negativa no nitrogênio, enquanto no pirrol ( $1.84\,\mathrm{D}$ ) a doação do par isolado ao anel põe a extremidade negativa no anel e a positiva no nitrogênio. No furano ( $0.66\,\mathrm{D}$ ) e no tiofeno ( $0.55\,\mathrm{D}$ ), os dois efeitos, retirada $\sigma$ e doação $\pi$ , quase se cancelam.

RMN de prótons da piridina, do pirrol e do furano em clorofórmio deuterado, sintetizada a partir de deslocamentos medidos como linhas simples (acoplamentos omitidos), com áreas iguais aos números de prótons. A piridina, π-deficiente, tem seus sinais H2/6 e H4 bem a campo baixo em relação ao do benzeno; o pirrol e o furano, π-excedentes, têm a maioria dos seus a campo alto em relação a ele; os prótons vizinhos ao heteroátomo são sempre os mais desblindados. — RMN de prótons da piridina, do pirrol e do furano em clorofórmio deuterado, sintetizada a partir de deslocamentos medidos como linhas simples (acoplamentos omitidos), com áreas iguais aos números de prótons. A piridina, $\pi$ -deficiente, tem seus sinais H2/6 e H4 bem a campo baixo em relação ao do benzeno; o pirrol e o furano, $\pi$ -excedentes, têm a maioria dos seus a campo alto em relação a ele; os prótons vizinhos ao heteroátomo são sempre os mais desblindados.

29.2 A piridina

A piridina resiste à substituição eletrofílica: o eletrófilo encontra um anel mais pobre em elétrons que o benzeno e, no ácido em geral presente, um íon piridínio cuja carga positiva o repele. A nitração exige condições muito drásticas e dá o isômero 3 com baixo rendimento.

Proposição 29.5 (Substituição eletrofílica em C3)

O ataque eletrofílico à piridina ocorre em C3: o ataque em C2 ou C4 dá um intermediário de Wheland do qual uma das estruturas de ressonância põe a carga positiva no nitrogênio, com apenas seis elétrons ao seu redor.

Demonstração. No cátion do ataque em C2 (ou C4), a carga positiva se distribui sobre C3, C5 e N1 (ou C3, C5 e N1): uma estrutura de ressonância com um nitrogênio deficiente em elétrons, de seis elétrons, muito desfavorável para um átomo eletronegativo. O ataque em C3 distribui a carga apenas sobre C2, C4 e C6. Os três cátions são todos menos estáveis que o do benzeno, mas o ataque em C3 é o menos ruim. ∎

Definição 29.6 (N-óxido de piridina)

Um N-óxido de piridina, preparado pela oxidação da piridina com um perácido, tem um grupo $\mathrm{N^+{-}O^-}$ cujo oxigênio devolve elétrons a C2 e C4; ele sofre substituição eletrofílica em C4, e o oxigênio é depois removido.

Definição 29.7 (Substituição nucleofílica aromática)

A substituição nucleofílica aromática ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ ) substitui um grupo de saída em um anel aromático pobre em elétrons por um nucleófilo, por adição seguida de eliminação. O intermediário de adição aniônico é um complexo de Meisenheimer.

Proposição 29.8 ( $\mathrm S_\mathrm NAr$ em C2 e C4)

As halopiridinas sofrem $\mathrm S_\mathrm NAr$ facilmente em C2 e C4 e apenas lentamente em C3, porque a adição em C2 ou C4 põe a carga negativa no nitrogênio.

Demonstração. A adição em C2 torna C2 $sp^3$ e deixa quatro elétrons $\pi$ mais o par que entra distribuídos sobre N1, C3 e C5 (ou, para C4: C3, C5 e N1): uma estrutura de ressonância tem a carga negativa no nitrogênio eletronegativo. A adição em C3 a distribui apenas sobre C2, C4 e C6, todos carbonos. ∎

Substituição nucleofílica da 2-cloropiridina: o nucleófilo se adiciona a C2, dando um intermediário aniônico cuja carga negativa fica em grande parte no nitrogênio do anel (uma estrutura de ressonância mostrada); o cloreto sai então e o anel aromático é restaurado.

Proposição 29.9 (Adição–eliminação)

Para uma reação $\mathrm S_\mathrm NAr$ cuja etapa de adição é determinante da velocidade, $v = k[\mathrm{ArX}][\mathrm{Nu^-}]$ , e o fluoreto é o melhor grupo de saída entre os haletos.

Argumento. A velocidade é a da adição bimolecular. A ligação carbono–halogênio não é rompida nessa etapa; o que importa é quanto o halogênio abaixa a energia do estado de transição aniônico retirando elétrons, e o flúor, o mais eletronegativo, é o que mais o faz: a ordem F $>$ Cl $\approx$ Br $>$ I, oposta à da $\mathrm S_\mathrm N2$ . ∎

Definição 29.10 (Reação de Chichibabin)

A reação de Chichibabin é a aminação da piridina em C2 pela amida de sódio: o íon amideto se adiciona a C2, e um íon hidreto é perdido, como di-hidrogênio após reação com o produto.

A piridina e a DMAP servem também como bases e como catalisadores nucleofílicos: nas acilações com anidridos de ácido, a DMAP ataca primeiro o anidrido, dando um íon acilpiridínio que transfere seu grupo acila ao álcool muito mais depressa que o próprio anidrido. As piridinas, as bipiridinas e as fenantrolinas estão entre os ligantes mais comuns da química de coordenação.

29.3 Anéis de cinco membros

Proposição 29.11 (Substituição eletrofílica do pirrol em C2)

O pirrol, o furano e o tiofeno sofrem substituição eletrofílica sobretudo em C2, porque o cátion do ataque em C2 tem três estruturas de ressonância e o do ataque em C3, apenas duas.

Demonstração. Após o ataque em C2, a carga positiva pode ficar em C3, em C5 ou no nitrogênio, onde é compartilhada por meio do par isolado e todo átomo conserva um octeto (terceira estrutura). Após o ataque em C3, ela pode ficar apenas em C2 ou no nitrogênio: a carga é menos deslocalizada (ver a figura). ∎

Intermediários de Wheland do pirrol (E: o eletrófilo; : carga positiva). O ataque em C2 dá um cátion com a carga em C3, em C5 ou no nitrogênio, com todos os octetos completos; o ataque em C3, apenas em C2 ou no nitrogênio. — Intermediários de Wheland do pirrol (E: o eletrófilo; $\oplus$ : carga positiva). O ataque em C2 dá um cátion com a carga em C3, em C5 ou no nitrogênio, com todos os octetos completos; o ataque em C3, apenas em C2 ou no nitrogênio.

O pirrol é quase tão reativo quanto o fenol ou a anilina: ele é bromado, nitrado e acilado em condições brandas, polimeriza em ácido forte e é formilado em C2 pelo reagente de Vilsmeier, obtido da dimetilformamida e do oxicloreto de fósforo. As reatividades diminuem na ordem pirrol $>$ furano $>$ tiofeno $>$ benzeno, acompanhando a disposição do heteroátomo em compartilhar seu par isolado. O furano, o menos aromático, reage também como dieno em reações de Diels–Alder. Bases fortes como o butil-lítio desprotonam o furano e o tiofeno em C2, ao lado do heteroátomo, dando reagentes organolítio.

Método 29.12 (Prever o sítio de ataque em um heterociclo)

Classifique o anel: $\pi$ -excedente (heteroátomo do tipo pirrol) ou $\pi$ -deficiente (nitrogênio do tipo piridina).
Eletrófilos: em um anel $\pi$ -excedente, em C2 (C3 para o indol, em que o ataque em C2 perturbaria o anel benzênico); na piridina, em C3, ou em C4 por meio do N-óxido.
Nucleófilos: em um anel $\pi$ -deficiente, em C2 ou C4, sobretudo com um grupo de saída nessa posição.
Bases fortes: no C–H vizinho ao heteroátomo.

29.4 Heterociclos fundidos e biológicos

O indol, um benzeno fundido a um pirrol, reage com os eletrófilos em C3: ali, o intermediário conserva intacto o anel benzênico, com a carga no nitrogênio. A quinolina, um benzeno fundido a uma piridina, é substituída pelos eletrófilos em seu anel benzênico e pelos nucleófilos em C2 e C4. As nucleobases são pirimidinas (citosina, timina, uracila) e purinas (adenina, guanina), uma pirimidina fundida a um imidazol. Suas formas oxo e amino (tautômeros lactama e amina) predominam sobre as formas hidróxi e imino, o que fixa o padrão de doadores e aceptores de ligações de hidrogênio de cada base e, assim, o pareamento das bases.

Um par de bases guanina–citosina, esquemático: três ligações de hidrogênio (verde) entre o oxigênio carbonílico da guanina e um N–H amino da citosina, o N1–H da guanina e o N3 do anel da citosina, e um N–H amino da guanina e o oxigênio carbonílico da citosina. A adenina e a timina formam duas.

29.5 Construir anéis

Definição 29.13 (Síntese de Paal–Knorr)

A síntese de Paal–Knorr produz um furano (com ácido), um pirrol (com uma amina primária ou amônia) ou um tiofeno (com um reagente de enxofre) a partir de um composto 1,4-dicarbonílico.

Definição 29.14 (Síntese de piridinas de Hantzsch)

A síntese de piridinas de Hantzsch condensa um aldeído, dois equivalentes de um $\beta$ -cetoéster e amônia em uma 1,4-di-hidropiridina, que pode ser oxidada à piridina.

Definição 29.15 (Síntese de indóis de Fischer)

A síntese de indóis de Fischer aquece a fenil-hidrazona de um aldeído ou de uma cetona com um catalisador ácido: a hidrazona se tautomeriza em uma eno-hidrazina, que sofre um rearranjo sigmatrópico [3,3]; a ciclização e a perda de amônia dão o indol.

A síntese de indóis de Fischer a partir da fenil-hidrazona da acetona. O ácido transforma a hidrazona em seu tautômero eno-hidrazina; o rearranjo [3,3] rompe a ligação N–N e forma uma ligação C–C entre o carbono do anel em orto ao nitrogênio e o CH2 terminal; a nova amina ataca a imina, e a perda de amônia dá o 2-metilindol. — A síntese de indóis de Fischer a partir da fenil-hidrazona da acetona. O ácido transforma a hidrazona em seu tautômero eno-hidrazina; o rearranjo [3,3] rompe a ligação N–N e forma uma ligação C–C entre o carbono do anel em *orto* ao nitrogênio e o $\ce{CH2}$ terminal; a nova amina ataca a imina, e a perda de amônia dá o 2-metilindol.

Método 29.16 (Desconectar um heterociclo)

Um pirrol, furano ou tiofeno 2,5-dissubstituído: desconecte as duas ligações com o heteroátomo, voltando a uma 1,4-dicetona (Paal–Knorr).
Uma 1,4-di-hidropiridina simétrica com ésteres em C3 e C5: volte a um aldeído, dois $\beta$ -cetoésteres e amônia (Hantzsch).
Um indol 2,3-dissubstituído: volte à fenil-hidrazina e à cetona $\mathrm{R^2CH_2COR^3}$ (Fischer).
Verifique a disponibilidade das peças e depois a regioquímica quando a cetona é assimétrica.

Definição 29.17 (Bioisóstero)

Um bioisóstero é um grupo que substitui outro em uma molécula de fármaco conservando sua atividade biológica, porque tem tamanho, forma e padrão de ligações de hidrogênio e de carga semelhantes, como um tetrazol no lugar de um ácido carboxílico, ou uma piridina no lugar de um anel benzênico.

No laboratório — Um pirrol de Paal–Knorr

A hexano-2,5-diona, a anilina e uma quantidade catalítica de ácido 4-toluenossulfônico são aquecidas a refluxo em tolueno em um balão provido de um coletor de Dean–Stark: a água formada é arrastada como azeótropo e se acumula no braço lateral, o que leva a condensação até o fim. Quando não se separa mais água, a solução é lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada, e o 2,5-dimetil-1-fenilpirrol é recristalizado.

Segurança

Piridina: altamente inflamável, nociva por todas as vias, de odor forte; usada em capela. Fenil-hidrazina: tóxica por todas as vias, pode provocar câncer e defeitos genéticos, lesa o sangue por exposição repetida, sensibilizante, muito tóxica para os organismos aquáticos; é pesada em capela, com luvas, e seus resíduos são recolhidos separadamente.

História — Duas sínteses clássicas de anéis

Emil Fischer descreveu sua síntese de indóis em 1883, nos mesmos anos de seus trabalhos sobre os açúcares e as purinas; Arthur Hantzsch publicou sua síntese de piridinas em 1881. Ambas continuam em uso: a síntese de Fischer para os triptanos contra a enxaqueca, a síntese de Hantzsch para as di-hidropiridinas bloqueadoras dos canais de cálcio que tratam a hipertensão arterial.

29.6 Exercícios

Exercício 29.1 ★

Conte os elétrons $\pi$ do oxazol, do tiazol, da pirimidina e da purina, e diga quais pares isolados pertencem ao sistema $\pi$ .

Solução

Solução de Exercício 29.1.

Oxazol: O dá dois (um par isolado no sistema $\pi$ , um no plano), N um, os três carbonos três: 6. Tiazol: o mesmo com S: 6. Pirimidina: um de cada um dos seis átomos, os dois pares isolados dos nitrogênios no plano: 6. Purina: nove átomos, o nitrogênio N–H dando dois e os outros um cada: 10, um número de Hückel ( $4n + 2$ , $n = 2$ ).

Exercício 29.2 ★

Ordene a piridina, o pirrol, o imidazol, a piperidina e a DMAP por basicidade, com seus valores de $\mathrm pK_a$ .

Solução

Solução de Exercício 29.2.

Piperidina (11.1) $>$ DMAP (9.6) $>$ imidazol (7.0) $>$ piridina (5.2) $\gg$ pirrol (cerca de $-4$ , protonado no carbono).

Exercício 29.3 ★

Dê o produto principal da monobromação do pirrol, do furano e do indol.

Solução

Solução de Exercício 29.3.

2-Bromopirrol (o pirrol é tão reativo que se polibroma facilmente); 2-bromofurano; 3-bromoindol.

Exercício 29.4 ★

Dê os produtos da reação de Paal–Knorr da hexano-2,5-diona com ácido apenas, com metilamina e com pentassulfeto de fósforo.

Solução

Solução de Exercício 29.4.

2,5-Dimetilfurano; 1,2,5-trimetilpirrol; 2,5-dimetiltiofeno.

Exercício 29.5 ★★

A 2-cloropiridina reage com metóxido de sódio em metanol a $65\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; a 3-cloropiridina quase não reage. Explique e dê o produto.

Solução

Solução de Exercício 29.5.

2-Metoxipiridina. A adição do metóxido em C2 põe a carga negativa do complexo de Meisenheimer no nitrogênio; em C3, ela só pode se distribuir sobre carbonos, de modo que o intermediário, e o estado de transição que o precede, têm energia muito mais alta.

Exercício 29.6 ★★

Dê o produto da reação de Chichibabin da piridina e desenhe o intermediário de adição.

Solução

Solução de Exercício 29.6.

2-Aminopiridina (como seu sal de sódio, depois protonada no isolamento). O íon amideto se adiciona em C2, dando um aduto $\sigma$ aniônico com H e $\ce{NH2}$ em C2 e a carga negativa no nitrogênio do anel; ele perde um hidreto, que toma um próton do grupo amino e sai como $\ce{H2}$ .

Exercício 29.7 ★★

O N-óxido de piridina é nitrado em C4. Explique com estruturas de ressonância e diga como se obtém a 4-nitropiridina.

Solução

Solução de Exercício 29.7.

O oxigênio do N-óxido devolve um par isolado ao anel: as estruturas de ressonância têm carga negativa em C2, C4 e C6. Os eletrófilos atacam C4 (C2 fica perto do nitrogênio carregado positivamente). O oxigênio é depois removido com tricloreto de fósforo, dando a 4-nitropiridina.

Exercício 29.8 ★★

A 2-hidroxipiridina existe sobretudo como 2-piridona em água. Desenhe os dois tautômeros e explique por que a piridona continua aromática.

Solução

Solução de Exercício 29.8.

2-Hidroxipiridina (um OH em C2) e 2-piridona (N–H e C=O). A piridona conserva seis elétrons $\pi$ no anel: sua estrutura de ressonância zwitteriônica, com $\mathrm{O^-}$ e um $\mathrm{N^+}$ que compartilha seu par isolado, é um piridínio-olato; ela é uma amida cujo par isolado do nitrogênio completa o sexteto, e as fortes ligações de hidrogênio de C=O e de N–H a favorecem em água.

Exercício 29.9 ★★

Dê os componentes de uma síntese de Hantzsch da 1,4-di-hidropiridina com ésteres metílicos em C3 e C5, grupos metila em C2 e C6 e um grupo 2-nitrofenila em C4.

Solução

Solução de Exercício 29.9.

2-Nitrobenzaldeído, dois equivalentes de acetoacetato de metila e amônia: o bloqueador dos canais de cálcio nifedipino.

Exercício 29.10 ★★★

A butanona dá dois indóis diferentes na síntese de Fischer com fenil-hidrazina. Dê os dois e diga como a força do ácido altera sua razão.

Solução

Solução de Exercício 29.10.

A eno-hidrazina voltada para o grupo $\ce{CH2}$ (interna, mais substituída) dá o 2,3-dimetilindol; a voltada para o grupo metila (terminal) dá o 2-etilindol. Os ácidos fracos dão sobretudo o primeiro, pela eno-hidrazina mais estável; ácidos mais fortes aumentam a proporção de 2-etilindol.

Exercício 29.11 ★★★

Explique por que o 4-fluoronitrobenzeno e a 2-fluoropiridina reagem mais depressa com os nucleófilos que os cloretos correspondentes, ao contrário dos substratos de $\mathrm S_\mathrm N2$ .

Solução

Solução de Exercício 29.11.

Na $\mathrm S_\mathrm NAr$ , a etapa determinante da velocidade é a adição, que não rompe a ligação C–X; o flúor, mais eletronegativo, estabiliza mais o estado de transição aniônico e o complexo de Meisenheimer. Na $\mathrm S_\mathrm N2$ , a ligação C–X se rompe no estado de transição, e a fraca ligação C–I é a que sai mais depressa.

Exercício 29.12 ★★★

Usando os espectros sintéticos do capítulo, explique como você distinguiria a piridina, o pirrol e o furano por sua RMN de prótons, e preveja o espectro do tiofeno (deslocamentos $7.33\,\mathrm{ppm}$ e $7.12\,\mathrm{ppm}$ ).

Solução

Solução de Exercício 29.12.

Piridina: três sinais na razão 2 : 1 : 2, o primeiro perto de $8.6\,\mathrm{ppm}$ . Pirrol: dois sinais iguais em 6.7 e $6.2\,\mathrm{ppm}$ e um N–H largo perto de $8.1\,\mathrm{ppm}$ . Furano: dois sinais iguais em 7.4 e $6.4\,\mathrm{ppm}$ , sem N–H. Tiofeno: dois sinais iguais em 7.33 e $7.12\,\mathrm{ppm}$ , próximos um do outro, entre os do furano.

29.7 Problema: Construir um indol

Problema 29.1

Problema de fim de semana — construir um indol: a fenil-hidrazona da acetona, a eno-hidrazina e seu rearranjo [3,3], a perda de amônia e a escolha entre dois indóis com a butanona

Dados do problema: 10.0 g de fenil-hidrazina reagem com excesso de acetona, e a hidrazona é aquecida com cloreto de zinco.

Parte I — A hidrazona.

Escreva a formação da fenil-hidrazona da acetona.
Por que é uma condensação do tipo imina, e por que um traço de ácido é útil?
Que nitrogênio da fenil-hidrazina ataca o grupo carbonila, e por quê?
Calcule a massa molar da fenil-hidrazina e a quantidade usada.
Calcule a massa teórica de hidrazona.

Parte II — A eno-hidrazina e a etapa [3,3].

Desenhe o tautômero eno-hidrazina.
Que seis átomos formam o estado de transição cíclico do rearranjo [3,3]?
Que ligação se rompe e qual se forma?
Quantos elétrons participam, e a etapa é termicamente permitida?
O que faz o cloreto de zinco?
Por que a aromaticidade do anel benzênico precisa ser restaurada em seguida?

Parte III — O fechamento do anel.

Que amina ataca que carbono para fechar o anel de cinco membros?
Que molécula pequena sai, e o que impulsiona a última etapa?
Escreva a equação global, da hidrazona ao 2-metilindol.
Calcule a massa molar do 2-metilindol.
Calcule a massa teórica de 2-metilindol.
Onde o 2-metilindol seria substituído por um eletrófilo, e por quê?

Parte IV — A butanona.

Desenhe as duas eno-hidrazinas da fenil-hidrazona da butanona.
Dê os dois indóis aos quais elas levam.
Que eno-hidrazina é mais substituída, e qual se forma em ácido forte?
Que indol predomina com um ácido fraco, e por quê?
Por que a fenil-hidrazona do acetaldeído não consegue dar bem o próprio indol?
O que o problema de regioquímica significa para a síntese de um fármaco?
Enuncie o resultado: a massa teórica de 2-metilindol a partir de 10.0 g de fenil-hidrazina.

Solução

Solução de Problema 29.1.

1. $\ce{C6H5NHNH2 + (CH3)2CO -> C6H5NHN=C(CH3)2 + H2O}$ .

2. O nitrogênio amínico se adiciona ao carbono carbonílico, depois se perde água, como na formação de uma imina; o ácido ativa o grupo carbonila e transforma o OH do aduto em grupo de saída.

3. O $\ce{NH2}$ terminal: o par isolado do outro nitrogênio está conjugado com o anel fenila e é mais impedido.

4. $108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $10.0\,\mathrm{g}/108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 0.0926\,\mathrm{mol}$ .

5. A hidrazona $\ce{C9H12N2}$ , $148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ : $0.0926\,\mathrm{mol} \times 148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 13.7\,\mathrm{g}$ .

6. $\ce{C6H5-NH-NH-C(CH3)=CH2}$ .

7. O carbono orto do anel, o carbono ipso, os dois nitrogênios, o carbono da hidrazona e o $\ce{CH2}$ terminal.

8. A ligação N–N se rompe; forma-se uma ligação C–C entre o carbono orto e o $\ce{CH2}$ .

9. Seis elétrons, todos os componentes suprafaciais: termicamente permitida.

10. Como ácido de Lewis, ele catalisa a tautomerização, liga um nitrogênio e enfraquece a ligação N–N, e ajuda a saída da amônia.

11. O carbono orto tornou-se $sp^3$ , com um hidrogênio: a perda desse próton restaura o anel benzênico, uma forte força motriz.

12. O $\ce{NH2}$ anilínico formado ataca o carbono da imina, fechando o anel de cinco membros (uma 2-aminoindolina).

13. A amônia; a formação do anel pirrólico aromático do indol a impulsiona.

14. $\ce{C9H12N2 -> C9H9N + NH3}$ .

15. $131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

16. $0.0926\,\mathrm{mol} \times 131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 12.1\,\mathrm{g}$ .

17. Em C3, a posição mais nucleofílica do indol, aqui livre; o ataque nessa posição mantém intacto o anel benzênico no intermediário.

18. $\ce{C6H5NHNH-C(=CH2)-CH2CH3}$ (terminal) e $\ce{C6H5NHNH-C(CH3)=CH-CH3}$ (interna).

19. 2-Etilindol e 2,3-dimetilindol.

20. A interna é mais substituída; os ácidos fortes aumentam a parcela da terminal.

21. O 2,3-dimetilindol, pela eno-hidrazina mais estável e mais substituída.

22. O acetaldeído se condensa consigo mesmo e a rota da eno-hidrazina dá baixos rendimentos; o indol é preparado, em vez disso, a partir da hidrazona do ácido pirúvico, que dá o ácido indol-2-carboxílico, depois descarboxilado.

23. É preciso separar uma mistura de regioisômeros, o que custa rendimento; prefere-se uma cetona simétrica ou uma rota que fixe a regioquímica.

24. 10.0 g de fenil-hidrazina podem dar no máximo $12.1\,\mathrm{g}$ de 2-metilindol.

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