28Síntese assimétrica

A L-DOPA, o fármaco que alivia os sintomas da doença de Parkinson, foi, na década de 1970, o primeiro composto produzido industrialmente por catálise assimétrica: alguns gramas de um complexo quiral de ródio, dissolvidos com um precursor plano e aquiral sob hidrogênio, deram um produto no qual um enantiômero superava de longe o outro. Os dois enantiômeros de um fármaco podem diferir completamente em seus efeitos, porque os receptores e as enzimas que eles encontram são eles próprios quirais. Este capítulo mede a pureza enantiomérica, explica como um ambiente quiral escolhe entre dois caminhos especulares e percorre as estratégias (reservatório quiral, auxiliares, resoluções, catalisadores metálicos e orgânicos) que produzem enantiômeros puros.

O que você já sabe

O volume do 1.º ano definiu a quiralidade, os enantiômeros, os diastereoisômeros, as misturas racêmicas, o poder rotatório específico, as regras CIP e as reações estereosseletivas e estereoespecíficas; o volume do 2.º ano, a hidrogenação catalítica, a epoxidação, a di-hidroxilação, as iminas, as enaminas, os enolatos, a reação aldólica, a anelação de Robinson e a cromatografia. O Capítulo 12 deu a equação de Eyring, o Capítulo 21, o ciclo de Wilkinson, e o Capítulo 4, o eixo $C_2$.

28.1 Medir a pureza enantiomérica

Definição 28.1 (Excesso enantiomérico)

Para uma mistura de enantiômeros em quantidades $n_R \ge n_S$, o excesso enantiomérico é $\mathrm{ee} = (n_R - n_S)/(n_R + n_S)$ e a razão enantiomérica é $\mathrm{er} = n_R/n_S$; para os diastereoisômeros, o excesso diastereoisomérico de é definido da mesma maneira. A pureza óptica é a razão entre o poder rotatório específico de uma amostra e o do enantiômero puro.

Proposição 28.2 (ee e er)

$\mathrm{ee} = (\mathrm{er} - 1)/(\mathrm{er} + 1)$ e $\mathrm{er} = (1 + \mathrm{ee})/(1 - \mathrm{ee})$.

Um ee de 90 % corresponde a um er de 95 : 5, um ee de 98 % a um er de 99 : 1. A pureza óptica só é igual ao ee se o poder rotatório for proporcional à composição; as impurezas, o solvente, os efeitos de concentração e os pequenos poderes rotatórios de muitos compostos a tornam pouco confiável, e o ee é medido separando os enantiômeros.

Método 28.3 (ee a partir de um cromatograma quiral)

1. Injete primeiro o racemato, para identificar os dois picos e verificar sua separação (resolução até a linha de base) e suas áreas iguais.
2. Injete a amostra e integre os dois picos.
3. Os enantiômeros têm a mesma resposta em um detector aquiral, de modo que $\mathrm{ee} = (A_1 - A_2)/(A_1 + A_2)$; atribua os picos com um padrão enantiopuro.

A RMN só distingue os enantiômeros em um ambiente quiral: um agente de solvatação quiral forma complexos diastereoisoméricos de vida curta cujos sinais diferem, e um álcool ou uma amina quiral convertido em seus dois ésteres diastereoisoméricos com o ácido de Mosher revela a configuração pelo padrão das diferenças de deslocamento.

Método 28.4 (Configuração a partir dos ésteres de Mosher, em linhas gerais)

1. Prepare os dois ésteres de MTPA, (R) e (S), do álcool.
2. Registre seus espectros de prótons e calcule $\Delta\delta = \delta_S - \delta_R$ para os prótons de cada lado do carbono carbinólico.
3. Na conformação preferida, o anel fenila do ácido blinda um dos lados: os prótons com $\Delta\delta > 0$ ficam de um lado, os com $\Delta\delta < 0$ do outro, o que situa os dois substituintes e dá a configuração.

28.2 Topicidade e adições estereosseletivas

Definição 28.5 (Reações estereosseletivas)

Uma reação enantiosseletiva forma um enantiômero de um produto em excesso em relação ao outro; uma reação diastereosseletiva forma um diastereoisômero em excesso.

Definição 28.6 (Topicidade)

Dois grupos de uma molécula são homotópicos quando trocados por uma rotação da molécula (substituir um ou outro dá o mesmo composto), enantiotópicos quando trocados apenas por uma reflexão (substituir um ou outro dá enantiômeros), e diastereotópicos quando nenhuma operação de simetria os troca (substituir um ou outro dá diastereoisômeros).

Os dois hidrogênios de um grupo $\ce{CH2}$ vizinho a um estereocentro são diastereotópicos: eles têm deslocamentos químicos diferentes e se acoplam entre si, e é por isso que um grupo desse tipo aparece muitas vezes como dois sinais em RMN.

Definição 28.7 (Faces pró-quirais)

Um carbono trigonal com três substituintes diferentes é pró-quiral: a adição de um quarto grupo, diferente, cria um estereocentro. Sua face vista com os três substituintes em prioridade CIP decrescente no sentido horário é a face Re; no sentido anti-horário, a face Si.

Método 28.8 (Atribuir as faces Re e Si)

1. Ordene os três substituintes do átomo trigonal pelas regras CIP (uma ligação dupla conta seu parceiro duas vezes).
2. Olhe a face de interesse, com o plano trigonal no plano da página.
3. Sentido horário 1 $\to$ 2 $\to$ 3: Re; anti-horário: Si.
4. Para nomear o produto, acrescente o novo grupo voltado para o observador e aplique as regras CIP ao novo estereocentro; o ataque pela face Re nem sempre dá R.

Definição 28.9 (Modelo de Felkin–Anh e controle por quelação)

O modelo de Felkin–Anh prevê o diastereoisômero majoritário de uma adição nucleofílica a um grupo carbonila vizinho a um estereocentro: o maior grupo desse centro fica perpendicular ao plano da carbonila, e o nucleófilo se aproxima em anti a ele, passando pelo menor grupo, ao longo da trajetória de Bürgi–Dunitz. Sob controle por quelação, um íon metálico ligado ao mesmo tempo ao oxigênio carbonílico e a um grupo doador do estereocentro trava a conformação, e o nucleófilo se adiciona à face menos impedida do anel quelato.

Proposição 28.10 (Seletividade de Felkin–Anh)

Para um aldeído ou uma cetona $\alpha$-quiral sem grupo quelante, o produto majoritário é o previsto pelo modelo de Felkin–Anh (um modelo empírico, apoiado por cálculos).

Demonstração. Admitido neste nível. ∎

28.3 Estratégias

Definição 28.11 (Reservatório quiral)

O reservatório quiral é o conjunto dos compostos naturais baratos e enantiopuros (aminoácidos, açúcares, terpenos, hidroxiácidos) usados como materiais de partida, cujos estereocentros são levados até o alvo.

Definição 28.12 (Auxiliar quiral)

Um auxiliar quiral é um grupo enantiopuro ligado temporariamente a um substrato para controlar a estereoquímica de uma reação, depois removido e recuperado.

Nas alquilações de Evans, uma oxazolidinona preparada a partir de um aminoácido é acilada; o enolato de lítio ou de sódio, quelado ao grupo carbonila do auxiliar, é atacado por um haleto de alquila pela face oposta ao substituinte do auxiliar, dando um único diastereoisômero, muitas vezes com excesso diastereoisomérico acima de 95 %; a hidrólise libera então o ácido quiral e o auxiliar.

Definição 28.13 (Resoluções)

A resolução de um racemato é sua separação em enantiômeros, classicamente pela cristalização de sais diastereoisoméricos com um ácido ou uma base enantiopuros. Em uma resolução cinética, os dois enantiômeros reagem com velocidades diferentes com um reagente ou um catalisador quiral, com seletividade $s = k_{\mathrm{fast}}/k_{\mathrm{slow}}$. Em uma resolução cinética dinâmica, os enantiômeros do substrato se interconvertem rapidamente enquanto um deles reage.

Teorema 28.14 (Equação de Kagan)

Em uma resolução cinética de um racemato por reações de primeira ordem de seletividade $s$, a conversão $c$ e o ee do substrato restante estão relacionados por

$$s = \frac{\ln[(1 - c)(1 - \mathrm{ee})]}{\ln[(1 - c)(1 + \mathrm{ee})]}.$$

Proposição 28.15 (Resolução cinética dinâmica)

Se os enantiômeros do substrato se interconvertem muito mais depressa do que qualquer um deles reage, o racemato inteiro pode ser convertido em um único enantiômero do produto, com ee fixado por $s$: $\mathrm{er} = s$.

Método 28.16 (Escolher uma estratégia)

1. Se os estereocentros do alvo existem em um composto natural barato, parta do reservatório quiral.
2. Para uma síntese pontual, ou para fixar de modo confiável um centro vizinho a um grupo carbonila, use um auxiliar, ao custo de duas etapas a mais.
3. Se o racemato é barato e o enantiômero indesejado pode ser reciclado ou racemizado, resolva-o (classicamente, cineticamente ou dinamicamente).
4. Para a grande escala, procure um catalisador assimétrico: um estereocentro formado por ciclo catalítico, nenhum resíduo quiral estequiométrico.

28.4 Catálise assimétrica com metais

Definição 28.17 (Catálise assimétrica)

A catálise assimétrica é a síntese enantiosseletiva com um catalisador quiral usado em pequena quantidade; para os catalisadores metálicos, a quiralidade vem em geral de um ligante quiral.

Teorema 28.18 (Seletividade a partir da energia)

Se dois produtos enantioméricos se formam por estados de transição diastereoisoméricos com fatores pré-exponenciais iguais, de modo irreversível, sob controle cinético, $\mathrm{er} = \exp(\Delta\Delta G^\ddagger/RT)$, onde $\Delta\Delta G^\ddagger$ é a diferença entre suas energias de Gibbs de ativação.

A $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, um ee de 99 % (er 199) exige $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 199 = 13.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$, cerca da energia de uma única ligação de hidrogênio; a $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, $8.6\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ bastam.

Proposição 28.19 (Ligantes de simetria $C_2$)

Um ligante quiral de simetria $C_2$ reduz à metade o número de estados de transição diastereoisoméricos a comparar, pois os dois sítios de coordenação que ele deixa livres são equivalentes.

Knowles usou monofosfinas quirais, depois a difosfina de simetria $C_2$ DIPAMP, com ródio, para hidrogenar uma enamida no aminoácido protegido da L-DOPA; o BINAP de Noyori, com rutênio, hidrogena cetonas e alquenos funcionalizados e, combinado com uma diamina quiral, cetonas simples com ee muito alto. Na hidrogenação de enamidas com ródio, o produto majoritário vem do complexo catalisador–substrato menos estável e minoritário, que reage muito mais depressa com o hidrogênio: a seletividade é fixada nos estados de transição, e não pelas populações dos intermediários (o princípio de Curtin–Hammett).

Definição 28.20 (Epoxidação de Sharpless)

A epoxidação de Sharpless é a epoxidação enantiosseletiva de álcoois alílicos pelo hidroperóxido de terc-butila, catalisada pelo isopropóxido de titânio(IV) com um tartarato de dietila enantiopuro; o álcool se liga ao titânio, que entrega o oxigênio a uma das faces do alqueno, escolhida pelo tartarato.

A mesma ideia, um metal mantido em um bolsão quiral por um ligante natural barato, dá a di-hidroxilação assimétrica de alquenos de Sharpless, com ósmio e ligantes alcaloides da quina. Quando o ligante não é enantiopuro, o ee do produto não é necessariamente proporcional ao do ligante: agregados de dois ligantes, com atividades diferentes para os pares homoquirais e heteroquirais, dão efeitos não lineares, às vezes amplificações úteis.

28.5 Organocatálise

Definição 28.21 (Organocatálise)

A organocatálise é a catálise por pequenas moléculas orgânicas sem metais. Na catálise por enamina, uma amina secundária transforma uma cetona ou um aldeído em uma enamina nucleofílica; na catálise por imínio, ela transforma um aldeído $\alpha,\beta$-insaturado em um íon imínio eletrofílico com uma LUMO abaixada.

A prolina, um aminoácido barato, catalisa reações aldólicas intramoleculares de tricetonas com ee alto (as cetonas de Hajos–Parrish e de Wieland–Miescher, usadas desde a década de 1970 em sínteses de esteroides) e, como se mostrou em 2000, reações aldólicas intermoleculares da acetona com aldeídos. As imidazolidinonas quirais agem por meio de íons imínio em reações de Diels–Alder e em adições conjugadas; os ácidos fosfóricos quirais, ácidos de Brønsted fortes com um bolsão quiral, ativam as iminas por protonação. Os organocatalisadores são estáveis ao ar e à água e não deixam metal no produto.

No laboratório — Uma análise por HPLC quiral

Uma coluna quiral, de sílica revestida com um derivado de celulose ou de amilose, é equilibrada com uma mistura hexano–isopropanol. Injeta-se primeiro o racemato e ajusta-se a proporção de solventes até que os dois picos estejam separados até a linha de base; depois, a amostra, dissolvida no eluente a cerca de um miligrama por mililitro, é injetada, e os picos são integrados em um comprimento de onda em que ambos absorvem.

Segurança

Hidroperóxido de terc-butila: inflamável, autorreativo por aquecimento, tóxico em contato com a pele, corrosivo, sensibilizante, suspeito de provocar defeitos genéticos; é usado em solução, mantido frio, nunca concentrado, e o excesso de peróxido é destruído antes do isolamento. Isopropóxido de titânio(IV): inflamável, irritante, decomposto pela umidade.

História — Dois prêmios para a catálise assimétrica

William Knowles, Ryoji Noyori e Barry Sharpless dividiram o Prêmio Nobel de Química de 2001 pelas hidrogenações e oxidações por catálise quiral. Benjamin List e David MacMillan, que haviam mostrado em 2000 que pequenas moléculas orgânicas podiam catalisar reações enantiosseletivas de forma tão ampla quanto os complexos metálicos, receberam o prêmio de 2021.

28.6 Exercícios

Exercício 28.1 ★

Converta: ee 80 % em er; er 99 : 1 em ee; ee 50 % na porcentagem de cada enantiômero.

Solução

Solução de Exercício 28.1.

ee 80 %: $\mathrm{er} = 1.8/0.2 = 9$ (90 : 10). er 99 : 1: $\mathrm{ee} = 98/100 = 98$ %. ee 50 %: 75 % e 25 %.

Exercício 28.2 ★

Um traçado de HPLC quiral mostra picos de áreas 1840 e 60 para os dois enantiômeros. Calcule o ee.

Solução

Solução de Exercício 28.2.

$(1840 - 60)/(1840 + 60) = 0.937$: ee 93.7 %, um er de $1840/60 = 31$.

Exercício 28.3 ★

Atribua as faces Re e Si do carbono carbonílico do propanal e nomeie o álcool formado pela adição de um nucleófilo metila à face Re.

Solução

Solução de Exercício 28.3.

Prioridades O $>$ etila $>$ H. Desenhado com O para cima, etila embaixo à esquerda e H embaixo à direita, a face da frente é Si, a de trás, Re. Um grupo metila adicionado pela face Re, com as prioridades OH $>$ etila $>$ metila $>$ H no produto, dá o (R)-butan-2-ol.

Exercício 28.4 ★

Os dois prótons metilênicos do etanol são homotópicos, enantiotópicos ou diastereotópicos? E os do grupo $\ce{CH2}$ do 2-butanol?

Solução

Solução de Exercício 28.4.

Etanol: enantiotópicos (trocados pelo plano especular da molécula; mesmo deslocamento em um solvente aquiral). Butan-2-ol: diastereotópicos (vizinhos a um estereocentro; deslocamentos diferentes).

Exercício 28.5 ★★

Calcule o $\Delta\Delta G^\ddagger$ necessário para 99 % de ee a $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ e a $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, e o ee dado a $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ por um catalisador que dá 80 % de ee a $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ (mesmo $\Delta\Delta G^\ddagger$).

Solução

Solução de Exercício 28.5.

er 199: $RT\ln 199 = 13.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ a $298\,\mathrm{K}$, $8.6\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ a $195\,\mathrm{K}$. 80 % de ee a $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ é um er de 9, $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 9 = 5.45\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$; a $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, $\mathrm{er} = \eu^{5450/(8.314 \times 195.15)} = 28.7$, ee 93 %.

Exercício 28.6 ★★

Uma amostra de uma amina tem $[\alpha]_D = -12.0$ em condições em que o enantiômero (S) puro tem $-15.0$ (dados do exercício). Dê sua pureza óptica e as porcentagens dos enantiômeros, supondo o poder rotatório proporcional à composição. Por que essa medida é menos confiável que a cromatografia?

Solução

Solução de Exercício 28.6.

Pureza óptica $12.0/15.0 = 80$ %: 90 % de (S) e 10 % de (R). Um poder rotatório pequeno, as impurezas, os efeitos de concentração e de solvente e um comportamento não linear entre poder rotatório e composição a tornam pouco confiável; a cromatografia separa e conta os enantiômeros diretamente.

Exercício 28.7 ★★

Em uma acetilação de um álcool racêmico catalisada por lipase, o álcool restante tem 90 % de ee a 60 % de conversão. Calcule $s$.

Solução

Solução de Exercício 28.7.

$s = \ln(0.40 \times 0.10)/\ln(0.40 \times 1.90) = -3.22/-0.274 = 12$.

Exercício 28.8 ★★

Preveja o epóxido formado a partir do (E)-hex-2-en-1-ol com o L-($+$)-tartarato de dietila, e com o D-($-$)-tartarato de dietila.

Solução

Solução de Exercício 28.8.

Com o L-($+$)-tartarato de dietila, (2S,3S)-2,3-epoxi-hexan-1-ol; com o D-($-$)-tartarato de dietila, o enantiômero, (2R,3R).

Exercício 28.9 ★★

O (S)-2-fenilpropanal é tratado com brometo de metilmagnésio. Use o modelo de Felkin–Anh para prever o diastereoisômero majoritário.

Solução

Solução de Exercício 28.9.

L = fenila, M = metila, S = H. Para o aldeído (S), o confôrmero reativo tem a fenila perpendicular ao plano da carbonila e o hidrogênio ao lado do caminho do nucleófilo, que ataca em anti à fenila. A determinação das configurações dá o (2S,3S)-3-fenilbutan-2-ol como diastereoisômero majoritário.

Exercício 28.10 ★★★

Mostre que, em uma resolução cinética, o ee do produto tende a $(s - 1)/(s + 1)$ a baixa conversão, e calcule-o para $s = 20$. Por que uma resolução cinética é melhor para purificar o substrato do que para obter o produto?

Solução

Solução de Exercício 28.10.

No início, os dois enantiômeros estão presentes em quantidades iguais, de modo que os produtos se formam na razão $k_{\mathrm{fast}} : k_{\mathrm{slow}} = s$: $\mathrm{ee}_p = (s - 1)/(s + 1)$, 0.905 para $s = 20$. À medida que a reação avança, o enantiômero rápido se esgota e o ee do produto cai, enquanto o ee do substrato sobe em direção a 1: o substrato sempre pode ser purificado indo mais longe; o produto não.

Exercício 28.11 ★★★

Uma cetona com um estereocentro racemizável vizinho ao grupo carbonila é reduzida por uma enzima com $s = 99$, enquanto a racemização é rápida. Que rendimento e que ee podem ser atingidos? Compare com a mesma enzima sem racemização, parada a 50 % de conversão.

Solução

Solução de Exercício 28.11.

Com racemização rápida: até 100 % de rendimento, $\mathrm{er} = 99$, ee 98 %. Sem ela, a 50 % de conversão: rendimento de no máximo 50 % e um ee do produto de 93 % (o ee do substrato é o mesmo, 93 %).

Exercício 28.12 ★★★

Explique com o princípio de Curtin–Hammett como o complexo catalisador–substrato minoritário pode dar o produto majoritário, usando dois complexos em equilíbrio ($K = 10$ a favor de A) que reagem com $k_B/k_A = 600$.

Solução

Solução de Exercício 28.12.

Quando os dois complexos se interconvertem mais depressa do que reagem, a razão dos produtos é $k_B[\mathrm B]/(k_A[\mathrm A]) = 600/10 = 60$: o complexo minoritário B dá 98 % do produto (ee 97 %). A seletividade é fixada pela diferença entre os dois estados de transição, e não pelas populações dos intermediários.

28.7 Problema: A rota da L-DOPA

Problema 28.1

Problema de fim de semana — a rota da L-DOPA: a enamida pró-quiral e suas faces, a energia por trás de 95 % de ee, a purificação por cristalização e o que uma resolução cinética teria exigido

Dados do problema: a hidrogenação, catalisada por ródio, do precursor enamida a $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ dá o (S)-aminoácido protegido com 95 % de ee. O produto bruto, 100 g, é recristalizado: a água-mãe retém todo o enantiômero minoritário e 5.0 g do majoritário.

Parte I — O substrato.

1. Por que a enamida é pró-quiral? Que carbono se torna um estereocentro?
2. O que daria um catalisador aquiral?
3. Por que o grupo amida no alqueno importa para o catalisador?
4. O que faz a difosfina quiral?
5. O produto majoritário se forma a partir do complexo catalisador–substrato mais estável?
6. Por que o hidrogênio é adicionado a uma única face em cada complexo?

Parte II — Energia.

7. Dê o er para 95 % de ee.
8. Calcule $\Delta\Delta G^\ddagger$ a $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$.
9. Que ee o mesmo $\Delta\Delta G^\ddagger$ daria a $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$?
10. Que ee daria um $\Delta\Delta G^\ddagger$ maior em $2\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ a $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$?
11. Compare $9\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ com a energia de uma ligação de hidrogênio, e comente.
12. Por que a reação não é simplesmente conduzida a temperatura mais baixa?

Parte III — Cristalização.

13. Calcule as massas dos dois enantiômeros no produto bruto.
14. Calcule a massa e o ee dos cristais.
15. Calcule o rendimento da cristalização.
16. Por que a cristalização pode elevar o ee de uma amostra, mas nunca criá-lo a partir de um racemato (para um composto que cristaliza como composto racêmico)?
17. Como se verifica o ee final?

Parte IV — Uma resolução cinética em vez disso.

18. Qual é o rendimento máximo de um enantiômero por uma resolução cinética simples?
19. Calcule o $s$ necessário para 95 % de ee do substrato restante a 55 % de conversão.
20. Que rendimento desse substrato se obtém?
21. Como uma resolução cinética dinâmica mudaria o rendimento?
22. Por que a hidrogenação assimétrica foi a melhor escolha industrial?
23. Por que o ródio precisa ser removido do fármaco, e como ele é medido?
24. Enuncie o resultado: o $\Delta\Delta G^\ddagger$ para 95 % de ee a $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$.

Solução

Solução de Problema 28.1.

1. O carbono do alqueno que porta o nitrogênio tem três substituintes diferentes e duas faces diferentes; o hidrogênio adicionado a ele faz do carbono $\alpha$ do aminoácido um estereocentro.

2. O racemato: as duas faces são atacadas com a mesma velocidade.

3. Seu oxigênio carbonílico se liga ao ródio junto com a ligação C=C: o substrato é mantido como quelato, em uma geometria fixa que o ligante pode discriminar.

4. Ela constrói um bolsão quiral em torno do metal (de simetria $C_2$): as duas maneiras de ligar o substrato, por uma face ou pela outra, são diastereoisoméricas, com energias e reatividades diferentes.

5. Não: o complexo minoritário reage muito mais depressa com o hidrogênio (Curtin–Hammett).

6. O metal fica em uma das faces do alqueno ligado, e os hidrogênios são transferidos a partir do metal.

7. $\mathrm{er} = 1.95/0.05 = 39$.

8. $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 39 = 8.314 \times 298.15 \times 3.664 = 9.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$.

9. $\mathrm{er} = \eu^{9082/(8.314 \times 195.15)} = 270$: ee 99.3 %.

10. $\mathrm{er} = \eu^{11082/(8.314 \times 298.15)} = 87$: ee 97.7 %.

11. Menos que uma ligação de hidrogênio típica: uma pequena diferença nos contatos estéricos ou uma única interação fraca entre substrato e ligante decide o resultado, e é por isso que esses catalisadores são difíceis de projetar a partir de primeiros princípios.

12. A velocidade cai, o hidrogênio se dissolve e o catalisador se comporta de outro modo a baixa temperatura, e resfriar um grande reator custa energia.

13. 97.5 g do enantiômero (S) e 2.5 g do (R).

14. $97.5 - 5.0 = 92.5\,\mathrm{g}$ de cristais, praticamente enantiopuros.

15. $92.5/100 = 92.5$ % do produto bruto (95 % do enantiômero (S)).

16. Os cristais recolhem o enantiômero em excesso, e a parte racêmica permanece em solução com o minoritário; a partir de um racemato não há excesso a recolher, e a cristalização dá cristais racêmicos.

17. Por HPLC quiral, com uma referência racêmica.

18. 50 %: só o enantiômero lento sobrevive.

19. $s = \ln(0.45 \times 0.05)/\ln(0.45 \times 1.95) = -3.79/-0.131 = 29$.

20. 45 % do racemato (88 % do enantiômero desejado presente no início, com 95 % de ee).

21. Com racemização rápida do substrato, o rendimento poderia se aproximar de 100 %.

22. Ela converte todo o precursor aquiral barato no enantiômero correto, com um catalisador usado em quantidade ínfima e sem descartar nenhum enantiômero.

23. O ródio é tóxico, e seus resíduos nos fármacos são limitados a algumas partes por milhão; eles são medidos por espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado.

24. 95 % de ee a $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ correspondem a $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 39 \approx 9.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$.