Química universitária — 2.º ano · Bachelor Year 2

25Enóis, enolatos e a reação aldólica

Cada vez que uma célula degrada a glicose, uma enzima corta um fosfato de açúcar de seis carbonos em dois pedaços de três carbonos: uma reação aldólica conduzida ao contrário. No sentido direto, a mesma reação junta dois compostos carbonílicos em um só, e é o meio mais usado pelos químicos para criar ligações carbono–carbono. Ela repousa sobre uma propriedade que os capítulos anteriores apenas tocaram: os átomos de hidrogênio vizinhos de um grupo carbonila são ácidos, e retirar um deles transforma o carbono ao lado da carbonila em nucleófilo.

O que você já sabe

O volume do 1.º ano: $\mathrm pK_a$ e a reação prevalente, carbânions, controle cinético e termodinâmico, adições nucleofílicas às carbonilas, eliminações E1 e E2, a hidratação dos alcinos (um enol que se rearranja). Capítulo 17: nucleófilos ambidentados. Capítulo 24: ésteres e substituição acílica.

25.1 A tautomeria ceto–enólica

Definição 25.1 (Tautomeria)

Tautômeros são isômeros que se interconvertem pelo deslocamento de um hidrogênio e de uma ligação dupla. Na tautomeria ceto–enólica, um composto carbonílico com um hidrogênio no carbono vizinho da carbonila (a forma ceto) está em equilíbrio com seu enol, um álcool levado por uma ligação dupla $\ce{C=C}$ .

A propanona e seu enol, o prop-1-en-2-ol. O ácido (protonação do oxigênio carbonílico, depois perda de um hidrogênio ) ou a base (remoção de um hidrogênio , depois protonação do oxigênio) catalisa a interconversão; o equilíbrio fica muito do lado da forma ceto. — A propanona e seu enol, o prop-1-en-2-ol. O ácido (protonação do oxigênio carbonílico, depois perda de um hidrogênio $\alpha$ ) ou a base (remoção de um hidrogênio $\alpha$ , depois protonação do oxigênio) catalisa a interconversão; o equilíbrio fica muito do lado da forma ceto.

Proposição 25.2 (Teor de enol)

Os aldeídos e cetonas simples contêm apenas traços de enol; os compostos 1,3-dicarbonílicos, como a pentano-2,4-diona, contêm uma grande proporção dele.

Raciocínio. Uma ligação $\ce{C=O}$ é mais forte que uma ligação $\ce{C=C}$ por mais do que uma ligação $\ce{O-H}$ é mais fraca que uma ligação $\ce{C-H}$ : a forma ceto é favorecida. Em um composto 1,3-dicarbonílico, a ligação dupla do enol é conjugada com o segundo grupo carbonila, e o $\ce{OH}$ do enol forma uma ligação de hidrogênio interna com seu oxigênio, em um anel de seis membros: ambos estabilizam o enol o bastante para fazer dele uma forma majoritária. ∎

Como o enol é plano em sua $\ce{C=C}$ , um estereocentro no carbono $\alpha$ se perde cada vez que o enol se forma: uma cetona opticamente ativa com um estereocentro vizinho de sua carbonila racemiza em meio ácido ou básico.

25.2 Os enolatos

Definição 25.3 (Enolatos)

O carbono $\alpha$ de um composto carbonílico é o carbono ligado ao carbono carbonílico; seus hidrogênios são os hidrogênios $\alpha$ . Retirar um deles dá um íon enolato, cuja carga negativa é compartilhada entre o carbono $\alpha$ e o oxigênio.

Proposição 25.4 (Acidez dos hidrogênios $\alpha$ )

Os hidrogênios $\alpha$ são muito mais ácidos que as ligações $\ce{C-H}$ comuns, porque o enolato é estabilizado por ressonância; um hidrogênio situado entre dois grupos carbonila é ácido o bastante para ser retirado por um alcóxido ou até pelo hidróxido.

Raciocínio. No enolato, a carga negativa fica em parte no oxigênio eletronegativo; uma segunda carbonila do outro lado a deslocaliza sobre dois oxigênios. Medida em água, a pentano-2,4-diona tem $\mathrm pK_a = 9.0$ e o 3-oxobutanoato de etila 10.7, comparáveis ao nitrometano (10.2), cujo ânion é estabilizado da mesma maneira pelo grupo nitro; uma cetona simples, com uma só carbonila, é muito mais fraca — fraca demais para que sua acidez seja medida diretamente em água. ∎

As duas estruturas de ressonância do enolato da propanona. A carga negativa é compartilhada pelo carbono e pelo oxigênio: o enolato é um nucleófilo ambidentado, que reage com a maioria dos eletrófilos carbonados pelo carbono. — As duas estruturas de ressonância do enolato da propanona. A carga negativa é compartilhada pelo carbono $\alpha$ e pelo oxigênio: o enolato é um nucleófilo ambidentado, que reage com a maioria dos eletrófilos carbonados pelo carbono.

Definição 25.5 (Enolatos cinético e termodinâmico)

Para uma cetona com dois carbonos $\alpha$ diferentes, o enolato cinético é o que se forma mais depressa, por remoção de um hidrogênio do lado menos impedido e menos substituído; o enolato termodinâmico é o mais estável, com a ligação dupla mais substituída.

Proposição 25.6 (Escolher o enolato)

Uma base forte e volumosa, usada em quantidade total a baixa temperatura (di-isopropilamideto de lítio, LDA, a $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ ), forma o enolato cinético de modo completo e irreversível; uma base mais fraca à temperatura ambiente (um alcóxido em seu álcool) deixa os enolatos se interconverterem e dá sobretudo o termodinâmico.

Raciocínio. O LDA ( $\mathrm pK_a$ da di-isopropilamina perto de 36, muito acima do da cetona) desprotona de modo completo e rápido; a baixa temperatura, o enolato não é reprotonado, e a desprotonação mais rápida, no $\ce{CH2}$ ou no $\ce{CH3}$ acessível, decide: controle cinético. Um alcóxido só retira o próton em parte, os enolatos e a cetona trocam prótons continuamente, e a mistura de equilíbrio favorece o enolato mais substituído, mais estável: controle termodinâmico (como no volume do 1.º ano). ∎

25.3 Alquilar os enolatos

Os enolatos atacam os haloalcanos primários por substituição bimolecular, formando uma nova ligação $\ce{C-C}$ no carbono $\alpha$ . Com os hidrogênios $\alpha$ muito ácidos de um composto 1,3-dicarbonílico, um alcóxido basta, e a carbonila suplementar pode ser removida depois.

Definição 25.7 (Descarboxilação)

Uma descarboxilação remove um grupo carboxila na forma de $\ce{CO2}$ . Na síntese malônica, o propanodioato de dietila é desprotonado, alquilado, hidrolisado ao ácido propanodioico substituído e descarboxilado por aquecimento, dando um ácido carboxílico $\ce{RCH2COOH}$ .

Proposição 25.8 (Descarboxilações fáceis)

Os $\beta$ -cetoácidos e os ácidos propanodioicos perdem $\ce{CO2}$ sob aquecimento brando; os ácidos carboxílicos comuns, não.

Raciocínio. A carbonila situada a duas ligações do grupo carboxila recebe o hidrogênio do $\ce{COOH}$ em um estado de transição cíclico de seis membros enquanto o $\ce{CO2}$ sai: forma-se diretamente um enol, que depois tautomeriza. Sem essa carbonila, o carbânion que a perda de $\ce{CO2}$ deixaria não teria estabilização. ∎

Definição 25.9 (Reação do halofórmio)

A reação do halofórmio converte uma metilcetona $\ce{RCOCH3}$ , com um halogênio e hidróxido em excesso, em um carboxilato $\ce{RCOO-}$ e um halofórmio $\ce{CHX3}$ .

Cada halogênio introduzido torna mais ácidos os hidrogênios $\alpha$ restantes, de modo que o grupo metila é tri-halogenado; o grupo $\ce{CX3-}$ é então um grupo de saída bom o bastante para ser expulso pelo hidróxido em uma substituição acílica. Com o iodo, o precipitado amarelo de iodofórmio é um teste das metilcetonas.

25.4 A reação aldólica

Definição 25.10 (Reações aldólicas)

Em uma adição aldólica, o enolato (ou o enol) de um composto carbonílico se adiciona ao grupo carbonila de outro, dando um composto carbonílico $\beta$ -hidroxilado, um aldol. Em uma condensação aldólica, o aldol perde água, dando um composto carbonílico $\alpha,\beta$ -insaturado (uma enona ou um enal).

A reação aldólica do etanal. O enolato se adiciona a uma segunda molécula de etanal; a protonação dá o aldol, o 3-hidroxibutanal. Sob aquecimento com base, um hidrogênio é retirado e o hidróxido sai do carbono : o but-2-enal, conjugado. — A reação aldólica do etanal. O enolato se adiciona a uma segunda molécula de etanal; a protonação dá o aldol, o 3-hidroxibutanal. Sob aquecimento com base, um hidrogênio $\alpha$ é retirado e o hidróxido sai do carbono $\beta$ : o but-2-enal, conjugado.

Proposição 25.11 (Deslocar a reação aldólica)

A adição aldólica é reversível; a desidratação, que forma um sistema conjugado, puxa a reação para o produto de condensação.

Raciocínio. Duas moléculas dão uma, portanto a entropia de reação é negativa, e a nova ligação $\ce{C-C}$ mal compensa a ligação $\pi$ $\ce{C=O}$ perdida: para muitas cetonas, $K$ é pequena. Remover o aldol por desidratação mantém $Q < K$ para a adição; a enona conjugada formada é estabilizada e, a alta temperatura, o ganho de entropia da liberação de água a favorece ainda mais. A reação inversa, a retroaldólica, é a etapa pela qual a célula parte um açúcar de seis carbonos. ∎

Método 25.12 (Controlar uma aldólica cruzada)

Use um parceiro sem hidrogênios $\alpha$ (benzaldeído, metanal): ele só pode ser o eletrófilo.
Ou forme primeiro, por completo, o enolato de um dos parceiros (LDA, $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ ), e depois adicione o outro.
Ou use um parceiro 1,3-dicarbonílico, muito mais ácido que o outro.
Prefira um aldeído como eletrófilo: ele é mais reativo que uma cetona.

Método 25.13 (Reconhecer um produto aldólico)

Procure uma $\ce{C=O}$ com um $\ce{OH}$ no carbono situado dois átomos adiante ( $\beta$ ), ou uma $\ce{C=C}$ conjugada com uma $\ce{C=O}$ .
Corte a ligação entre os carbonos $\alpha$ e $\beta$ : o carbono $\beta$ era um carbono carbonílico (o eletrófilo), o carbono $\alpha$ , o carbono do enolato.
Verifique que os dois parceiros existem e que o enolato pode ser formado seletivamente.

25.5 A condensação de Claisen

Definição 25.14 (Condensação de Claisen)

Em uma condensação de Claisen, o enolato de um éster ataca a carbonila de outra molécula de éster em uma substituição acílica, dando um $\beta$ -cetoéster e liberando um alcóxido. Sua versão intramolecular, a ciclização de Dieckmann, dá um $\beta$ -cetoéster cíclico.

Proposição 25.15 (O que desloca a Claisen)

A condensação de Claisen do etanoato de etila exige um equivalente inteiro de etóxido de sódio: seu equilíbrio é desfavorável, e ela é deslocada pela desprotonação do $\beta$ -cetoéster formado.

Demonstração. A condensação propriamente dita, $\ce{2CH3COOEt <=> CH3COCH2COOEt + EtOH}$ , tem uma constante de equilíbrio $K_1$ pequena. O $\beta$ -cetoéster ( $\mathrm pK_a = 10.7$ ) é então desprotonado pelo etóxido (etanol, 15.9): $K_2 = 10^{15.9 - 10.7} = 10^{5.2}$ . A reação global, condensação mais desprotonação, tem $K_1K_2$ , grande o bastante mesmo para $K_1$ pequena; a base é consumida e um tratamento ácido dá o $\beta$ -cetoéster neutro. Um éster com um único hidrogênio $\alpha$ , cujo produto não pode ser desprotonado, dá pouco produto. ∎

História — A aldólica, 1872

A reação aldólica foi descrita em 1872 por Charles-Adolphe Wurtz e, de modo independente, por Alexander Borodin, químico de São Petersburgo hoje mais conhecido como compositor de O Príncipe Igor. Ludwig Claisen estendeu as condensações dos compostos carbonílicos aos ésteres em 1887. (Retratos: Borodin, autor desconhecido, domínio público; Claisen, por Veronica.villagrasa, CC BY-SA 4.0; Wikimedia Commons.)

Segurança

O etóxido de sódio e o di-isopropilamideto de lítio são corrosivos e reagem com a água; as soluções de LDA são inflamáveis e manuseadas sob gás inerte. O benzaldeído e a propanona são nocivos e inflamáveis.

25.6 Exercícios

Exercício 25.1 ★

Desenhe os tautômeros enólicos da butanona e da ciclo-hexanona.

Solução

Solução de Exercício 25.1.

Butanona: but-1-en-2-ol $\ce{CH2=C(OH)CH2CH3}$ e but-2-en-2-ol $\ce{CH3C(OH)=CHCH3}$ ((E) e (Z)). Ciclo-hexanona: ciclo-hex-1-en-1-ol.

Exercício 25.2 ★

Ordene pela acidez de sua $\ce{C-H}$ mais ácida: propanona, pentano-2,4-diona, 3-oxobutanoato de etila, etano.

Solução

Solução de Exercício 25.2.

Etano $<$ propanona $<$ 3-oxobutanoato de etila (10.7) $<$ pentano-2,4-diona (9.0).

Exercício 25.3 ★

Dê o aldol e o produto de condensação do etanal com o hidróxido de sódio.

Solução

Solução de Exercício 25.3.

3-hidroxibutanal, depois but-2-enal sob aquecimento.

Exercício 25.4 ★

Escreva a síntese malônica do ácido hexanoico: que haloalcano é necessário?

Solução

Solução de Exercício 25.4.

Propanodioato de dietila, etóxido de sódio, 1-bromobutano; hidrólise ao ácido butilpropanodioico; o aquecimento remove o $\ce{CO2}$ : $\ce{CH3(CH2)3CH2COOH}$ , ácido hexanoico.

Exercício 25.5 ★★

Desenhe os enolatos cinético e termodinâmico da 2-metilciclo-hexanona e as condições que dão cada um.

Solução

Solução de Exercício 25.5.

Cinético: desprotonação em C6 (o lado $\ce{CH2}$ ), com LDA a $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ . Termodinâmico: a ligação dupla mais substituída C1=C2, do lado do carbono que leva a metila, com um alcóxido em seu álcool à temperatura ambiente.

Exercício 25.6 ★★

Dê o produto da condensação aldólica cruzada do benzaldeído com a propanona (um equivalente de cada) e explique por que o benzaldeído não se condensa consigo mesmo.

Solução

Solução de Exercício 25.6.

4-fenilbut-3-en-2-ona (benzalacetona), $\ce{C6H5CH=CHCOCH3}$ . O benzaldeído não tem hidrogênio $\alpha$ : ele não pode formar um enolato e é apenas o eletrófilo.

Exercício 25.7 ★★

A hexano-2,5-diona em meio básico sofre uma condensação aldólica intramolecular. Que anel se forma? Explique a escolha entre os anéis possíveis.

Solução

Solução de Exercício 25.7.

O enolato de um grupo metila (C1) ataca a outra carbonila (C5): um anel de cinco membros, a 3-metilciclopent-2-en-1-ona após desidratação. A alternativa, o enolato em C3 atacando C5, formaria um anel tensionado de três membros.

Exercício 25.8 ★★

Escreva a condensação de Claisen do etanoato de etila e seu produto após tratamento ácido.

Solução

Solução de Exercício 25.8.

$\ce{2CH3COOC2H5 -> CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OH}$ com etóxido de sódio; o produto, desprotonado, é recuperado como 3-oxobutanoato de etila na acidificação.

Exercício 25.9 ★★

Quais destes dão um teste do iodofórmio positivo: propanona, pentan-3-ona, etanal, acetofenona?

Solução

Solução de Exercício 25.9.

Propanona, etanal e acetofenona (eles têm um grupo $\ce{CH3-CO}$ ; o etanal é $\ce{CH3CHO}$ ). A pentan-3-ona não.

Exercício 25.10 ★★★

Escreva a ciclização de Dieckmann do hexanodioato de dietila e o tamanho do anel do produto.

Solução

Solução de Exercício 25.10.

O enolato de uma extremidade ataca o éster da outra: 2-oxociclopentano-1-carboxilato de etila, um anel de cinco membros.

Exercício 25.11 ★★★

A (R)-3-metilpentan-2-ona perde sua atividade óptica em hidróxido de sódio diluído, mas a (R)-4-metil-hexan-2-ona não. Explique.

Solução

Solução de Exercício 25.11.

Na 3-metilpentan-2-ona o estereocentro (C3) é o carbono $\alpha$ : a enolização o torna plano, e a reprotonação por qualquer das faces o racemiza. Na 4-metil-hexan-2-ona o estereocentro está em C4, em $\beta$ da carbonila, intocado pela enolização.

Exercício 25.12 ★★★

Proponha uma via para a 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona, depois para uma dienona com dois grupos arila diferentes, e diga por que a segunda é mais difícil.

Solução

Solução de Exercício 25.12.

Propanona com dois equivalentes de benzaldeído em meio básico. Com dois aldeídos diferentes, condense primeiro a propanona com um aldeído (um equivalente, isolando a benzalacetona) e depois condense seu grupo metila restante com o segundo. Em um só frasco, os dois aldeídos competem e dão uma mistura de três dienonas.

25.7 Problema: A dibenzalacetona

Problema 25.1

Problema de fim de semana — o enolato da propanona e o papel do benzaldeído, as duas condensações aldólicas, o produto conjugado, e a estequiometria e o rendimento de uma preparação

Preparação (dados do exercício): $2.1\,\mathrm{mL}$ de benzaldeído e $0.75\,\mathrm{mL}$ de propanona são agitados em etanol com hidróxido de sódio aquoso; cristais amarelos de 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona (dibenzalacetona) se separam; rendimento de 75 %. Massas específicas ( $\mathrm{g}/\mathrm{cm}^{3}$ ): benzaldeído 1.045, propanona 0.7845. Massas molares ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ): C 12.011, H 1.008, O 15.999.

Parte I — Os parceiros.

Que parceiro tem hidrogênios $\alpha$ ? Quantos?
Desenhe o enolato da propanona.
Por que o benzaldeído não pode formar um enolato?
Por que a propanona reage com o benzaldeído e não consigo mesma?
Por que um aldeído é um eletrófilo melhor que uma cetona?
Por que o hidróxido basta aqui como base?

Parte II — O mecanismo.

Escreva a adição do enolato ao benzaldeído.
Escreva a desidratação do aldol formado.
Por que a desidratação é fácil aqui?
Por que a reação pode ocorrer uma segunda vez?
Escreva a equação global.
O que leva a reação até o fim nesta preparação?

Parte III — O produto.

Quantas ligações duplas $\ce{C=C}$ a dibenzalacetona tem, e de que configuração (principalmente)?
Por que o isômero (E,E) é favorecido?
Conte as ligações $\pi$ conjugadas.
Por que o composto é amarelo enquanto seus parceiros são incolores?
A dibenzalacetona é quiral?

Parte IV — Estequiometria e rendimento.

Calcule as massas molares do benzaldeído, da propanona e da dibenzalacetona.
Calcule as quantidades dos dois reagentes.
Qual reagente é o limitante?
Calcule a massa teórica de produto.
Por que um leve excesso de benzaldeído é preferível a um excesso de propanona?
O que daria um excesso de propanona?
Dê a massa de dibenzalacetona obtida com 75 % de rendimento.

Solução

Solução de Problema 25.1.

1. A propanona, seis hidrogênios $\alpha$ (três em cada metila). 2. $\mathrm{CH_3{-}CO{-}CH_2^-} \leftrightarrow \mathrm{CH_3{-}C(O^-){=}CH_2}$ . 3. Ele não tem hidrogênio no carbono vizinho de sua carbonila (esse carbono pertence ao anel e não leva H). 4. O benzaldeído, um aldeído em excesso, é o melhor eletrófilo; o enolato da propanona o encontra mais vezes que uma carbonila de propanona. 5. Uma cetona tem dois grupos carbonados que empurram densidade eletrônica para seu carbono carbonílico e dificultam a aproximação; um aldeído tem um só. 6. Basta uma pequena fração de enolato: ele é regenerado à medida que reage. 7. O carbono do enolato se liga ao carbono carbonílico do benzaldeído: o alcóxido da 4-hidroxi-4-fenilbutan-2-ona. 8. Remoção de um hidrogênio $\alpha$ e perda de hidróxido pelo carbono $\beta$ : 4-fenilbut-3-en-2-ona. 9. A ligação dupla formada é conjugada ao mesmo tempo com o anel e com a carbonila. 10. O outro grupo metila ainda tem três hidrogênios $\alpha$ . 11. $\ce{2C6H5CHO + CH3COCH3 -> C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5 + 2H2O}$ . 12. As desidratações, e a precipitação do produto, que deixa a solução. 13. Duas, ambas (E). 14. Os isômeros (Z) colocam o grupo fenila junto do grupo carbonila: tensão estérica. 15. Duas $\ce{C=C}$ , uma $\ce{C=O}$ e os dois anéis: um sistema conjugado através da molécula. 16. Sua conjugação estendida estreita a diferença $\pi$ (Proposição 16.15): ele absorve na extremidade azul do visível e parece amarelo. 17. Não: ela é plana (ou quase) com um plano de simetria. 18. 106.12, 58.08 e $234.30\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ . 19. Benzaldeído $2.1 \times 1.045/106.12 = 20.7\,\mathrm{mmol}$ ; propanona $0.75 \times 0.7845/58.08 = 10.1\,\mathrm{mmol}$ . 20. A propanona precisa de $20.3\,\mathrm{mmol}$ de benzaldeído, e há $20.7\,\mathrm{mmol}$ disponíveis: a propanona é limitante, por pouco. 21. $0.01013 \times 234.30 = 2.37\,\mathrm{g}$ . 22. O benzaldeído restante fica no etanol e é eliminado na lavagem. 23. O produto de monocondensação, a benzalacetona. 24. $0.75 \times 2.37 = \boldsymbol{\approx 1.78\,\mathrm{g}}$ de dibenzalacetona.

Termos definidos neste capítulo

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