30Synthèse totale : stratégie et voies classiques

L’anticancéreux paclitaxel fut d’abord isolé de l’écorce de l’if du Pacifique, un arbre à croissance lente ; écorcer l’arbre le tuait, et l’approvisionnement restait très loin des besoins des patients. Les chimistes répondirent de deux façons : des synthèses totales, qui montrèrent que la molécule pouvait être construite à partir de matières premières simples mais étaient bien trop longues pour la production, et une hémisynthèse à partir d’un composé apparenté extrait des aiguilles d’un if commun, ressource renouvelable. Ce chapitre explique comment juger et concevoir de telles voies : comment les rendements se multiplient, pourquoi la convergence paie, ce que coûtent les groupes protecteurs, quelles liaisons former en premier, et trois synthèses historiques lues avec ces outils.

Rappel

Le volume de deuxième année a traité de l’analyse rétrosynthétique (molécule cible, déconnexion, synthon, équivalent synthétique, interconversion de groupes fonctionnels), des groupes protecteurs orthogonaux, de l’aldolisation, de l’annélation de Robinson, de la réaction de Wittig et de la chimie des iminiums ; le volume de première année, des groupes protecteurs et des rendements. Le Chapitre 28, le Chapitre 26 et le Chapitre 21 ont fourni les étapes clés modernes.

30.1 Mesurer une synthèse

Définition 30.1 (Synthèse totale)

Une synthèse totale prépare une molécule complexe, souvent un produit naturel, à partir de composés commerciaux simples. Une synthèse formelle prépare un intermédiaire d’une synthèse totale antérieure, ce qui achève la voie sur le papier. Une hémisynthèse part d’un composé naturel déjà proche de la cible.

Définition 30.2 (Architecture d’une voie)

Dans une synthèse linéaire, chaque étape agit sur le produit de la précédente ; dans une synthèse convergente, des fragments distincts sont préparés en parallèle et assemblés tard. La plus longue séquence linéaire (LLS) est le plus grand nombre d’étapes séparant une matière première de la cible. Le rendement global est la quantité de cible obtenue divisée par la quantité de la matière première limitante.

Proposition 30.3 (Rendement global)

Pour une suite d’étapes de rendements $y_1, \dots, y_n$, le rendement global vaut $Y = \prod_i y_i$.

Proposition 30.4 (Convergence)

Une voie de $n = 2m + 1$ étapes de même rendement $y$, construite en deux branches de $m$ étapes reliées par une étape de couplage, a un rendement global de $y^{m+1}$ le long de sa plus longue séquence linéaire, contre $y^{2m+1}$ pour la voie linéaire formée des mêmes étapes.

Définition 30.5 (Économies et idéalité)

L’économie d’étapes est l’objectif d’atteindre une cible en aussi peu d’étapes que possible ; l’économie de groupes protecteurs, celui d’utiliser aussi peu d’étapes de protection et de déprotection que possible. L’idéalité d’une voie est la fraction de ses étapes qui construisent le squelette ou réalisent un changement nécessaire de degré d’oxydation : $(\text{étapes de construction} + \text{étapes redox stratégiques})/(\text{nombre total d'étapes})$.

Proposition 30.6 (Idéalité d’une voie)

Une voie monotope qui ne forme que des liaisons du squelette a une idéalité de 100 % ; chaque étape de protection, de déprotection, d’interconversion de groupes fonctionnels ou d’oxydoréduction non stratégique la diminue.

30.2 Les groupes protecteurs et leur économie

Chaque groupe protecteur coûte au moins deux étapes, les réactifs pour le poser et l’ôter, et la matière perdue lors des deux. Une voie de huit étapes à 90 % conserve 43 % de sa matière ; ajouter deux protections et deux déprotections à 95 % chacune la ramène à 35 %. On choisit des groupes protecteurs orthogonaux, de sorte que chacun puisse être retiré sans toucher aux autres ; mieux encore, on ordonne les étapes de sorte que le groupe réactif soit absent, ou pas encore révélé, quand il gênerait : les synthèses sans groupe protecteur sont un objectif, non une curiosité.

Méthode 30.7 (Lire une synthèse totale)

1. Repérer les cycles, les stéréocentres et les groupes sensibles de la cible.
2. Trouver les déconnexions clés et les réactions qui les réalisent dans le sens direct (liaisons stratégiques).
3. Compter les étapes et trouver la plus longue séquence linéaire ; noter la convergence.
4. Noter comment chaque stéréocentre est créé (contrôle par le substrat, auxiliaire, catalyseur, réservoir chiral).
5. Lister les groupes protecteurs et les autres étapes non idéales ; calculer le rendement global et l’idéalité.

Méthode 30.8 (Compter les étapes)

1. Une étape est une opération qui se termine par un produit isolé (ou au moins traité) ; une séquence monotope sans isolement compte pour une étape.
2. Compter toutes les étapes pour le total ; pour la LLS, suivre le plus long chemin d’un composé commercial à la cible.
3. Multiplier les rendements le long de la LLS pour obtenir le rendement global.

30.3 Liaisons stratégiques et étapes clés de formation de cycles

Définition 30.9 (Liaison stratégique)

Une liaison stratégique d’une cible est une liaison dont la déconnexion simplifie le plus la cible, en général en scindant un système de cycles ou en supprimant plusieurs stéréocentres à la fois, et qu’une réaction fiable sait former.

Les réactions de formation de cycles qui créent deux liaisons ou plusieurs stéréocentres à la fois sont les chevaux de bataille : la réaction de Diels–Alder (deux liaisons C–C, jusqu’à quatre stéréocentres, de façon stéréospécifique, Chapitre 26), l’annélation de Robinson (un cycle à six chaînons sur une cétone), la métathèse cyclisante (Chapitre 21) pour les cycles moyens et grands, et les cascades.

Définition 30.10 (Réaction en cascade)

Une réaction en cascade est une suite de transformations dans laquelle chaque étape crée la fonctionnalité nécessaire à la suivante, sans isolement d’intermédiaires ni ajout de réactifs.

Définition 30.11 (Synthèse biomimétique)

Une synthèse biomimétique imite la voie par laquelle on pense qu’un produit naturel est fabriqué dans l’organisme.

La cyclisation de l’oxyde de squalène en lanostérol dans les cellules, quatre cycles et sept stéréocentres en une seule cascade enzymatique, a inspiré les cyclisations de polyènes de William Johnson, dans lesquelles un cation créé à une extrémité d’un polyène soigneusement conçu ferme cycle après cycle par des états de transition de type chaise, en fixant les jonctions de cycles trans des stéroïdes.

30.4 Voies historiques

Définition 30.12 (Réaction de Mannich)

La réaction de Mannich est l’addition d’un énol ou d’un énolate sur un ion iminium, formé in situ à partir d’un aldéhyde et d’une amine primaire ou secondaire, qui donne un composé carbonylé $\beta$-aminé.

En 1917, Robert Robinson prépara la tropinone, le cœur bicyclique de l’atropine et de la cocaïne, en un seul pot à partir de trois composants simples dans l’eau, en imaginant que la plante pourrait la construire de la même façon : $\ce{C4H6O2 + CH3NH2 + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$ (le succinaldéhyde, la méthylamine et l’acide acétonedicarboxylique donnent la tropinone).

Proposition 30.13 (La tropinone en un seul pot)

La synthèse monotope de la tropinone se compose de deux réactions de Mannich suivies de deux décarboxylations.

La synthèse de la prostaglandine $\mathrm F_{2\alpha}$ par Elias Corey (1969) a rendu l’analyse rétrosynthétique explicite. Une bicyclo[2.2.1]hepténone construite par une réaction de Diels–Alder porte la configuration relative des substituants du cyclopentane ; une oxydation de Baeyer–Villiger (Chapitre 27) et une iodolactonisation la transforment en lactone de Corey, sur laquelle les deux chaînes latérales sont fixées par des oléfinations. Cette lactone a servi depuis pour de nombreux médicaments prostaglandines.

L’oseltamivir, le médicament contre la grippe, est fabriqué industriellement à partir de l’acide shikimique, un composé du réservoir chiral extrait de l’anis étoilé puis produit par fermentation : son cycle à six chaînons et ses stéréocentres sont déjà en place. La voie transforme le diol du cycle en époxyde, l’ouvre par l’azoture, ferme une aziridine et l’ouvre de nouveau par l’azoture, ce qui place les deux atomes d’azote en trans ; une acétylation et une réduction achèvent le travail. Comme l’azoture de sodium et les azotures organiques sont toxiques et potentiellement explosifs à grande échelle, des voies sans azoture furent développées par la suite.

30.5 De la découverte au procédé

Une voie qui fournit des milligrammes pour les essais biologiques est rarement celle qu’on utilise pour des tonnes. Les chimistes de procédé explorent les voies selon leur coût, leur sécurité et leur robustesse : ils remplacent la chromatographie par la cristallisation, éliminent les réactifs dangereux et les températures cryogéniques, raccourcissent la séquence, vérifient par calorimétrie la sécurité thermique de chaque étape et fixent des spécifications pour les impuretés. Ces choix rejoignent les mesures du Chapitre 31.

Au laboratoire — D’un gramme à un kilogramme

Une étape menée sur un gramme dans un ballon à fond rond est répétée sur dix grammes dans un réacteur à double enveloppe muni d’une agitation mécanique et d’une sonde de température plongeant dans le liquide, en ajoutant le réactif le plus réactif à vitesse contrôlée tout en surveillant la température interne : la chaleur dégagée croît avec le volume, mais la surface qui l’évacue ne croît qu’avec le carré de la taille. Ce n’est que lorsque le flux de chaleur et le traitement (séparations de phases, filtrations, séchage) se comportent bien que l’étape est menée sur un kilogramme.

Sécurité

Azoture de sodium : mortel en cas d’ingestion, très toxique pour les organismes aquatiques ; avec les acides, il libère de l’acide azothydrique, gaz toxique et explosif, et avec les métaux lourds (cuivre et plomb des canalisations) il forme des azotures explosifs. Les déchets sont détruits chimiquement, jamais jetés à l’évier.

Histoire des sciences — Robinson, Woodward, Corey

Robert Robinson reçut le prix Nobel de chimie 1947 pour ses travaux sur les alcaloïdes et d’autres produits végétaux ; sa synthèse de la tropinone de 1917 est encore citée pour son économie. Les synthèses de la quinine, du cholestérol, de la chlorophylle et, avec Albert Eschenmoser, de la vitamine $\mathrm B_{12}$ par Robert Woodward firent de la synthèse totale un art (prix 1965). Elias Corey formalisa l’analyse rétrosynthétique et reçut le prix 1990 pour la théorie et la méthodologie de la synthèse organique.

30.6 Exercices

Exercice 30.1 ★

Calculer le rendement global de voies linéaires de 10 et de 20 étapes à 90 % et à 80 % par étape.

Solution

Solution de Exercice 30.1.

À 90 % : $0.9^{10} = 35$ % et $0.9^{20} = 12$ %. À 80 % : $0.8^{10} = 11$ % et $0.8^{20} = 1.2$ %.

Exercice 30.2 ★

Une voie prépare le fragment A en cinq étapes et le fragment B en trois, les couple, puis exige quatre étapes de plus jusqu’à la cible. Donner le nombre total d’étapes et la plus longue séquence linéaire.

Solution

Solution de Exercice 30.2.

$5 + 3 + 1 + 4 = 13$ étapes en tout ; LLS $5 + 1 + 4 = 10$.

Exercice 30.3 ★

Donner le produit de la réaction de Mannich de l’acétone, du méthanal et de la diméthylamine.

Solution

Solution de Exercice 30.3.

4-(Diméthylamino)butan-2-one, $\ce{CH3COCH2CH2N(CH3)2}$ : l’énol de l’acétone s’additionne sur l’ion iminium $\ce{CH2=N+(CH3)2}$.

Exercice 30.4 ★

Donner une déconnexion de Diels–Alder du 4-acétylcyclohexène, et la réaction dans le sens direct.

Solution

Solution de Exercice 30.4.

Déconnecter les deux liaisons du cycle en position allylique par rapport à la liaison C=C : le buta-1,3-diène et la but-3-én-2-one (méthylvinylcétone), qui réagissent par chauffage.

Exercice 30.5 ★★

Une voie linéaire de 21 étapes fonctionne à 90 % par étape. Calculer son rendement global et celui d’une version convergente à deux branches de 10 étapes et un couplage.

Solution

Solution de Exercice 30.5.

Linéaire : $0.9^{21} = 11$ %. Convergente : $0.9^{11} = 31$ %, presque trois fois plus.

Exercice 30.6 ★★

La voie A compte 12 étapes, dont 7 forment des liaisons du squelette et 1 est une réduction stratégique ; la voie B compte 9 étapes, dont 7 forment le squelette. Calculer leurs idéalités.

Solution

Solution de Exercice 30.6.

A : $(7 + 1)/12 = 67$ %. B : $7/9 = 78$ %.

Exercice 30.7 ★★

Une voie de huit étapes à 90 % par étape exige deux groupes protecteurs, chacun posé et retiré à 95 %. Calculer le rendement global avec et sans eux.

Solution

Solution de Exercice 30.7.

Sans : $0.9^8 = 43$ %. Avec quatre étapes supplémentaires à 95 % : $43\,\% \times 0.95^4 = 35$ %.

Exercice 30.8 ★★

Un triol possède un groupe hydroxy primaire, un secondaire et un tertiaire. Proposer des groupes protecteurs qui permettent de révéler chacun à son tour, et leurs conditions d’élimination.

Solution

Solution de Exercice 30.8.

Primaire : un éther silylé encombré (tert-butyldiphénylsilyle), retiré par les ions fluorure. Secondaire : un éther de 4-méthoxybenzyle, retiré par oxydation au DDQ. L’alcool tertiaire, encombré, peut souvent rester libre, ou être protégé sous forme d’un petit éther silylé coupé par un acide doux. Chaque condition laisse intacts les autres groupes.

Exercice 30.9 ★★

Pourquoi le paclitaxel a-t-il été produit par hémisynthèse plutôt que par l’une quelconque de ses synthèses totales ?

Solution

Solution de Exercice 30.9.

Les synthèses totales demandaient des dizaines d’étapes avec des rendements globaux bien inférieurs à 1 % ; un composé possédant tout le système de cycles et la plupart des stéréocentres, extrait des aiguilles de l’if commun européen, source renouvelable, est converti en quelques étapes.

Exercice 30.10 ★★★

La 2-méthylcyclohexane-1,3-dione réagit avec la méthylvinylcétone dans une annélation de Robinson. Identifier les étapes de Michael et d’aldolisation et donner l’énone bicyclique formée (la cétone de Wieland–Miescher).

Solution

Solution de Exercice 30.10.

Addition de Michael : l’énolate de la dione (C2, entre les carbonyles) s’additionne sur le carbone $\beta$ de la méthylvinylcétone, ce qui donne une tricétone. Aldolisation : l’énolate de la méthylcétone attaque un carbonyle du cycle de façon intramoléculaire, et la déshydratation donne la cyclohexénone : la cétone de Wieland–Miescher, une ènedione bicyclique portant un groupe méthyle angulaire.

Exercice 30.11 ★★★

Montrer que la voie convergente de la Proposition 30.4 conserve $y^{-m}$ fois plus de matière que la voie linéaire, et évaluer ce facteur pour $m = 5$ et $m = 15$ à 90 %.

Solution

Solution de Exercice 30.11.

$y^{m+1}/y^{2m+1} = y^{-m}$ : à 90 %, 1.7 pour $m = 5$ et 4.9 pour $m = 15$. Plus la voie est longue, plus la convergence paie.

Exercice 30.12 ★★★

Dans une cyclisation de polyène, pourquoi les états de transition de type chaise donnent-ils des jonctions de cycles trans, et pourquoi la géométrie (E ou Z) de chaque double liaison importe-t-elle ?

Solution

Solution de Exercice 30.12.

Chaque cycle se ferme avec le cation et la double liaison attaquante dans une disposition de type chaise ; l’addition sur chaque double liaison est anti, et les substituants prennent des positions pseudo-équatoriales, ce qui rend trans chaque jonction de cycles. Une double liaison E place ses deux prolongements de chaîne de sorte que la jonction trans en résulte ; une double liaison Z donnerait la jonction cis : la géométrie du polyène code la stéréochimie du produit.

30.7 Problème : la tropinone en un seul pot

Problème 30.1

Problème du week-end — la tropinone en un seul pot : les trois composants et l’équation équilibrée, les deux réactions de Mannich, une comparaison avec une longue voie linéaire, et la stéréochimie de la tropinone et de ses produits de réduction

Données du problème : la synthèse monotope, menée dans l’eau tamponnée vers pH 5, donne la tropinone avec 42 % de rendement ; une voie linéaire plus ancienne exige 14 étapes de rendement moyen 75 %.

Partie I — Composants et équation.

1. Donner les formules du succinaldéhyde, de la méthylamine, de l’acide acétonedicarboxylique et de la tropinone.
2. Écrire l’équation équilibrée.
3. Calculer les masses molaires des réactifs et de la tropinone.
4. Calculer l’économie d’atomes.
5. Pourquoi utilise-t-on l’acide acétonedicarboxylique plutôt que l’acétone ?
6. Pourquoi un tampon proche de la neutralité aide-t-il ?

Partie II — Mécanisme.

7. Écrire la formation du premier ion iminium.
8. Représenter la première réaction de Mannich.
9. Comment le second ion iminium se forme-t-il ?
10. Représenter la seconde réaction de Mannich, qui ferme le cycle.
11. Pourquoi les deux groupes acide carboxylique partent-ils sous forme de $\ce{CO2}$ ?
12. Compter les liaisons C–C et C–N formées.

Partie III — Un seul pot contre quatorze étapes.

13. Calculer le rendement global de la voie linéaire.
14. Calculer le rapport du rendement monotope à ce rendement.
15. Calculer l’idéalité de la voie monotope.
16. Qu’est-ce qui, outre le rendement, favorise la voie monotope ?
17. Pourquoi dit-on que la synthèse monotope est biomimétique ?
18. Nommer une autre classe de réactions de ce chapitre qui forme plusieurs liaisons à la fois.

Partie IV — Stéréochimie.

19. La tropinone est-elle chirale ? Trouver son élément de symétrie.
20. Pourquoi les deux carbones têtes de pont sont-ils néanmoins des stéréocentres ?
21. La réduction de la cétone donne deux alcools, la tropine et la pseudotropine. Quelle relation les lie ?
22. La tropine et la pseudotropine sont-elles chirales ?
23. Pourquoi un hydrure approche-t-il le groupe carbonyle préférentiellement par une face ?
24. Énoncer le résultat : le rapport du rendement monotope au rendement global de la voie linéaire.

Solution

Solution de Problème 30.1.

1. $\ce{C4H6O2}$, $\ce{CH5N}$, $\ce{C5H6O5}$, $\ce{C8H13NO}$.

2. $\ce{C4H6O2 + CH5N + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$.

3. 86.0, 31.0 et $146.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; tropinone $139.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$.

4. $139.0/(86.0 + 31.0 + 146.0) = 0.53$ : 53 %.

5. Ses groupes $\ce{CH2}$ centraux, situés chacun entre deux groupes carbonyle, s’énolisent facilement dans l’eau ; l’acétone elle-même est trop faiblement nucléophile, et les groupes carboxyle activants partent ensuite.

6. La formation des ions iminium exige de l’amine libre (trop d’acide la protone), et l’énol comme la formation de l’iminium exigent un peu d’acide : un pH proche de la neutralité les concilie.

7. La méthylamine, $\ce{CH3NH2}$, s’additionne sur l’un des groupes aldéhyde ; la perte d’une molécule d’eau donne ensuite l’ion iminium $\ce{R-CH=N+H-CH3}$.

8. Un carbone d’énol de l’acide acétonedicarboxylique attaque le carbone de l’iminium, ce qui forme une liaison C–C et une amine secondaire.

9. L’amine secondaire se condense avec le second groupe aldéhyde de la même chaîne, ce qui donne un ion iminium cyclique (à cinq chaînons).

10. L’énol situé de l’autre côté de la cétone l’attaque, ce qui ferme le cycle à six chaînons et le squelette bicyclique.

11. Chacun est un $\beta$-céto-acide, qui perd $\ce{CO2}$ via un état de transition cyclique à six chaînons, ce qui donne l’énol de la cétone.

12. Deux liaisons C–C et deux liaisons C–N.

13. $0.75^{14} = 0.018$ : 1.8 %.

14. $42/1.78 = 24$.

15. 100 % : une seule étape, entièrement consacrée à la construction.

16. Une seule opération, l’eau comme solvant, des composants bon marché, aucun groupe protecteur et presque aucun déchet hormis le dioxyde de carbone et l’eau.

17. La plante construit le squelette tropane à partir d’un ion iminium cyclique dérivé d’un acide aminé et d’une unité dérivée de l’acétate, par le même type de chimie de Mannich.

18. Les cascades (et les cycloadditions formatrices de cycles comme la réaction de Diels–Alder).

19. Non : un plan miroir passe par N, son groupe méthyle, C3 et l’oxygène du carbonyle.

20. Chacun porte quatre groupes différents, mais ils sont images l’un de l’autre par le plan de symétrie propre de la molécule : un composé de type méso.

21. Des diastéréoisomères, qui diffèrent par l’orientation du OH porté par C3 par rapport au pont azoté.

22. Non : le plan miroir est conservé dans les deux.

23. Les deux faces du groupe carbonyle ne sont pas équivalentes : l’une fait face au pont azoté, l’autre au pont à deux carbones, qui gênent différemment.

24. La voie monotope donne un rendement global environ 24 fois plus élevé que la voie linéaire de 14 étapes.