29Chimie des hétérocycles

Une tasse de café contient de la caféine, faite de deux cycles accolés qui renferment quatre atomes d’azote, et son arôme provient de dizaines de furanes, de pyrroles, de pyrazines et de thiophènes formés à la torréfaction. La plupart des médicaments d’une officine contiennent au moins un cycle comportant un atome d’azote, d’oxygène ou de soufre, tout comme les bases de l’ADN, l’hème et la chlorophylle, et de nombreuses vitamines. Ce chapitre explique comment un hétéroatome dans un cycle aromatique modifie ses électrons : il peut rendre le cycle plus pauvre ou plus riche que le benzène, et cela décide du lieu et du mode de sa réactivité. Il se termine par trois méthodes classiques de construction de ces cycles.

Rappel

Le volume de deuxième année a traité de l’aromaticité et de la règle de Hückel, des arènes et de la substitution électrophile aromatique via l’intermédiaire de Wheland, des groupes activants et orienteurs, des amines et de leur basicité, des imines, des énamines, des tautomères et des bases nucléiques ; le volume de première année, du $\mathrm pK_a$, des nucléophiles, des électrophiles et des groupes partants. Le Chapitre 26 a donné le réarrangement sigmatropique [3,3].

29.1 Hétérocycles aromatiques

Définition 29.1 (Hétérocycles)

Un hétérocycle est un composé cyclique comportant dans le cycle au moins un atome autre que le carbone ; un composé hétéroaromatique est un hétérocycle aromatique, comme la pyridine, le pyrrole, le furane ou le thiophène.

Proposition 29.2 (Six électrons $\pi$)

La pyridine, le pyrrole, le furane, le thiophène et l’imidazole possèdent chacun six électrons $\pi$ dans un système plan, cyclique et conjugué, et sont aromatiques d’après la règle de Hückel.

Définition 29.3 (Hétérocycles $\pi$-excédentaires et $\pi$-déficitaires)

Un hétérocycle $\pi$-excédentaire, comme le pyrrole, le furane ou le thiophène, a six électrons $\pi$ sur cinq atomes et une densité électronique $\pi$ sur ses carbones plus élevée que celle du benzène ; un hétérocycle $\pi$-déficitaire, comme la pyridine, possède un atome électronégatif dans le cycle qui attire la densité $\pi$ hors des carbones.

Proposition 29.4 (Basicité)

La pyridine est une base moyenne et le pyrrole n’est presque pas basique ; le pyrrole, lorsqu’il est protoné en milieu acide fort, prend le proton sur un carbone, non sur l’azote.

Les moments dipolaires racontent la même histoire : la pyridine ($2.19\,\mathrm{D}$) a son extrémité négative sur l’azote, alors que dans le pyrrole ($1.84\,\mathrm{D}$) la cession du doublet au cycle place l’extrémité négative sur le cycle et l’extrémité positive sur l’azote. Dans le furane ($0.66\,\mathrm{D}$) et le thiophène ($0.55\,\mathrm{D}$), les deux effets, attraction $\sigma$ et donation $\pi$, se compensent presque.

29.2 La pyridine

La pyridine résiste à la substitution électrophile : l’électrophile rencontre un cycle plus pauvre en électrons que le benzène et, dans l’acide habituellement présent, un ion pyridinium dont la charge positive le repousse. La nitration exige des conditions très dures et donne l’isomère 3 avec un faible rendement.

Proposition 29.5 (Substitution électrophile en C3)

L’attaque électrophile sur la pyridine a lieu en C3 : l’attaque en C2 ou en C4 donne un intermédiaire de Wheland dont l’une des formes mésomères place la charge positive sur un azote entouré de six électrons seulement.

Définition 29.6 (N-oxyde de pyridine)

Un N-oxyde de pyridine, obtenu en oxydant la pyridine par un peroxyacide, possède un groupe $\mathrm{N^+{-}O^-}$ dont l’oxygène rend des électrons à C2 et à C4 ; il subit la substitution électrophile en C4, et l’oxygène est ensuite éliminé.

Définition 29.7 (Substitution nucléophile aromatique)

La substitution nucléophile aromatique ($\mathrm S_\mathrm NAr$) remplace un groupe partant porté par un cycle aromatique pauvre en électrons par un nucléophile, par addition puis élimination. L’intermédiaire d’addition anionique est un complexe de Meisenheimer.

Proposition 29.8 ($\mathrm S_\mathrm NAr$ en C2 et en C4)

Les halogénopyridines subissent facilement la $\mathrm S_\mathrm NAr$ en C2 et en C4 et seulement difficilement en C3, parce que l’addition en C2 ou en C4 place la charge négative sur l’azote.

Proposition 29.9 (Addition–élimination)

Pour une réaction de $\mathrm S_\mathrm NAr$ dont l’étape d’addition est cinétiquement déterminante, $v = k[\mathrm{ArX}][\mathrm{Nu^-}]$, et le fluorure est le meilleur groupe partant parmi les halogénures.

Définition 29.10 (Réaction de Tchitchibabine)

La réaction de Tchitchibabine est l’amination de la pyridine en C2 par l’amidure de sodium : l’ion amidure s’additionne sur C2, et un ion hydrure est perdu, sous forme de dihydrogène après réaction avec le produit.

La pyridine et la DMAP servent aussi de bases et de catalyseurs nucléophiles : dans les acylations par les anhydrides d’acide, la DMAP attaque d’abord l’anhydride, ce qui donne un ion acylpyridinium qui transfère son groupe acyle à l’alcool bien plus vite que l’anhydride lui-même. Les pyridines, les bipyridines et les phénanthrolines comptent parmi les ligands les plus courants de la chimie de coordination.

29.3 Cycles à cinq chaînons

Proposition 29.11 (Substitution électrophile du pyrrole en C2)

Le pyrrole, le furane et le thiophène subissent la substitution électrophile principalement en C2, parce que le cation issu de l’attaque en C2 possède trois formes mésomères et celui issu de l’attaque en C3 seulement deux.

Le pyrrole est à peu près aussi réactif que le phénol ou l’aniline : il est bromé, nitré et acylé dans des conditions douces, polymérise en milieu acide fort, et est formylé en C2 par le réactif de Vilsmeier issu du diméthylformamide et du chlorure de phosphoryle. Les réactivités décroissent dans l’ordre pyrrole $>$ furane $>$ thiophène $>$ benzène, suivant la disposition de l’hétéroatome à partager son doublet. Le furane, le moins aromatique, réagit aussi comme diène dans les réactions de Diels–Alder. Les bases fortes comme le butyllithium déprotonent le furane et le thiophène en C2, à côté de l’hétéroatome, ce qui donne des organolithiens.

Méthode 29.12 (Prévoir le site d’attaque sur un hétérocycle)

1. Classer le cycle : $\pi$-excédentaire (hétéroatome de type pyrrole) ou $\pi$-déficitaire (azote de type pyridine).
2. Électrophiles : sur un cycle $\pi$-excédentaire en C2 (en C3 pour l’indole, dont l’attaque en C2 perturberait le cycle benzénique) ; sur la pyridine en C3, ou en C4 via le N-oxyde.
3. Nucléophiles : sur un cycle $\pi$-déficitaire en C2 ou en C4, surtout si un groupe partant s’y trouve.
4. Bases fortes : sur la liaison C–H voisine de l’hétéroatome.

29.4 Hétérocycles condensés et biologiques

L’indole, un benzène accolé à un pyrrole, réagit avec les électrophiles en C3 : l’intermédiaire y conserve intact le cycle benzénique, la charge étant sur l’azote. La quinoléine, un benzène accolé à une pyridine, est substituée par les électrophiles sur son cycle benzénique et par les nucléophiles en C2 et en C4. Les bases nucléiques sont des pyrimidines (cytosine, thymine, uracile) et des purines (adénine, guanine), une pyrimidine accolée à un imidazole. Leurs formes oxo et amino (tautomères lactame et amine) l’emportent sur les formes hydroxy et imino, ce qui fixe la disposition des donneurs et des accepteurs de liaison hydrogène sur chaque base, et donc l’appariement des bases.

29.5 Construire des cycles

Définition 29.13 (Synthèse de Paal–Knorr)

La synthèse de Paal–Knorr prépare un furane (avec un acide), un pyrrole (avec une amine primaire ou l’ammoniac) ou un thiophène (avec un réactif soufré) à partir d’un composé 1,4-dicarbonylé.

Définition 29.14 (Synthèse des pyridines de Hantzsch)

La synthèse des pyridines de Hantzsch condense un aldéhyde, deux équivalents d’un $\beta$-cétoester et l’ammoniac en une 1,4-dihydropyridine, qui peut être oxydée en pyridine.

Définition 29.15 (Synthèse des indoles de Fischer)

La synthèse des indoles de Fischer chauffe la phénylhydrazone d’un aldéhyde ou d’une cétone avec un catalyseur acide : l’hydrazone se tautomérise en ène-hydrazine, qui subit un réarrangement sigmatropique [3,3] ; une cyclisation et la perte d’ammoniac donnent l’indole.

Méthode 29.16 (Déconnecter un hétérocycle)

1. Un pyrrole, un furane ou un thiophène 2,5-disubstitué : déconnecter les deux liaisons à l’hétéroatome, pour revenir à une 1,4-dicétone (Paal–Knorr).
2. Une 1,4-dihydropyridine symétrique portant des esters en C3 et en C5 : revenir à un aldéhyde, deux $\beta$-cétoesters et l’ammoniac (Hantzsch).
3. Un indole 2,3-disubstitué : revenir à la phénylhydrazine et à la cétone $\mathrm{R^2CH_2COR^3}$ (Fischer).
4. Vérifier la disponibilité des fragments, puis la régiochimie lorsque la cétone n’est pas symétrique.

Définition 29.17 (Bioisostère)

Un bioisostère est un groupe qui en remplace un autre dans une molécule de médicament en conservant son activité biologique, parce qu’il a une taille, une forme et une disposition des liaisons hydrogène et des charges semblables, comme un tétrazole à la place d’un acide carboxylique, ou une pyridine à la place d’un cycle benzénique.

Au laboratoire — Un pyrrole de Paal–Knorr

L’hexane-2,5-dione, l’aniline et une quantité catalytique d’acide 4-toluènesulfonique sont chauffées à reflux dans le toluène dans un ballon muni d’un appareil de Dean–Stark : l’eau formée est entraînée sous forme d’azéotrope et se rassemble dans le bras latéral, ce qui rend la condensation totale. Lorsque l’eau ne se sépare plus, la solution est lavée par une solution aqueuse d’hydrogénocarbonate de sodium, séchée et évaporée, et le 2,5-diméthyl-1-phénylpyrrole est recristallisé.

Sécurité

Pyridine : très inflammable, nocive par toutes les voies d’exposition, à l’odeur forte ; utilisée sous une hotte. Phénylhydrazine : toxique par toutes les voies d’exposition, peut provoquer le cancer et des anomalies génétiques, altère le sang en cas d’exposition répétée, sensibilisante, très toxique pour les organismes aquatiques ; elle est pesée sous une hotte avec des gants, et ses déchets sont collectés séparément.

Histoire des sciences — Deux synthèses de cycles classiques

Emil Fischer décrivit sa synthèse des indoles en 1883, dans les années de ses travaux sur les sucres et les purines ; Arthur Hantzsch publia sa synthèse des pyridines en 1881. Les deux restent utilisées : la synthèse de Fischer pour les triptans contre la migraine, la synthèse de Hantzsch pour les dihydropyridines inhibitrices calciques qui traitent l’hypertension artérielle.

29.6 Exercices

Exercice 29.1 ★

Dénombrer les électrons $\pi$ de l’oxazole, du thiazole, de la pyrimidine et de la purine, et dire quels doublets appartiennent au système $\pi$.

Solution

Solution de Exercice 29.1.

Oxazole : O en apporte deux (un doublet dans le système $\pi$, un dans le plan), N un, les trois carbones trois : 6. Thiazole : de même avec S : 6. Pyrimidine : un par chacun des six atomes, les deux doublets des azotes étant dans le plan : 6. Purine : neuf atomes, l’azote N–H en apportant deux et les autres un chacun : 10, un nombre de Hückel ($4n + 2$, $n = 2$).

Exercice 29.2 ★

Classer la pyridine, le pyrrole, l’imidazole, la pipéridine et la DMAP par basicité, avec leurs valeurs de $\mathrm pK_a$.

Solution

Solution de Exercice 29.2.

Pipéridine (11.1) $>$ DMAP (9.6) $>$ imidazole (7.0) $>$ pyridine (5.2) $\gg$ pyrrole (environ $-4$, protoné sur un carbone).

Exercice 29.3 ★

Donner le produit principal de la monobromation du pyrrole, du furane et de l’indole.

Solution

Solution de Exercice 29.3.

2-Bromopyrrole (le pyrrole est si réactif qu’il se polybrome facilement) ; 2-bromofurane ; 3-bromoindole.

Exercice 29.4 ★

Donner les produits de la réaction de Paal–Knorr de l’hexane-2,5-dione avec un acide seul, avec la méthylamine, et avec le pentasulfure de phosphore.

Solution

Solution de Exercice 29.4.

2,5-Diméthylfurane ; 1,2,5-triméthylpyrrole ; 2,5-diméthylthiophène.

Exercice 29.5 ★★

La 2-chloropyridine réagit avec le méthanolate de sodium dans le méthanol à $65\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ; la 3-chloropyridine réagit à peine. Expliquer, et donner le produit.

Solution

Solution de Exercice 29.5.

2-Méthoxypyridine. L’addition du méthanolate en C2 place la charge négative du complexe de Meisenheimer sur l’azote ; en C3, elle ne peut se répartir que sur des carbones, si bien que l’intermédiaire, et l’état de transition qui le précède, sont beaucoup plus hauts en énergie.

Exercice 29.6 ★★

Donner le produit de la réaction de Tchitchibabine de la pyridine et dessiner l’intermédiaire d’addition.

Solution

Solution de Exercice 29.6.

2-Aminopyridine (sous forme de son sel de sodium, puis protonée lors du traitement). L’ion amidure s’additionne en C2, ce qui donne un adduit $\sigma$ anionique portant H et $\ce{NH2}$ sur C2 et la charge négative sur l’azote du cycle ; il perd un hydrure, qui arrache un proton au groupe amino et part sous forme de $\ce{H2}$.

Exercice 29.7 ★★

Le N-oxyde de pyridine est nitré en C4. L’expliquer à l’aide des formes mésomères, et dire comment on obtient la 4-nitropyridine.

Solution

Solution de Exercice 29.7.

L’oxygène du N-oxyde rend un doublet au cycle : des formes mésomères portent une charge négative en C2, C4 et C6. Les électrophiles attaquent C4 (C2 est proche de l’azote chargé positivement). L’oxygène est ensuite éliminé par le trichlorure de phosphore, ce qui donne la 4-nitropyridine.

Exercice 29.8 ★★

La 2-hydroxypyridine existe principalement dans l’eau sous forme de 2-pyridone. Dessiner les deux tautomères et expliquer pourquoi la pyridone est encore aromatique.

Solution

Solution de Exercice 29.8.

2-Hydroxypyridine (un OH sur C2) et 2-pyridone (N–H et C=O). La pyridone conserve six électrons $\pi$ dans le cycle : sa forme mésomère zwitterionique, avec $\mathrm{O^-}$ et un $\mathrm{N^+}$ qui partage son doublet, est un pyridinium-olate ; c’est un amide dont le doublet de l’azote complète le sextet, et les fortes liaisons hydrogène de C=O et de N–H la favorisent dans l’eau.

Exercice 29.9 ★★

Donner les composants d’une synthèse de Hantzsch de la 1,4-dihydropyridine portant des esters méthyliques en C3 et en C5, des groupes méthyle en C2 et en C6 et un groupe 2-nitrophényle en C4.

Solution

Solution de Exercice 29.9.

Le 2-nitrobenzaldéhyde, deux équivalents d’acétoacétate de méthyle et l’ammoniac : l’inhibiteur calcique nifédipine.

Exercice 29.10 ★★★

La butanone donne deux indoles différents dans la synthèse de Fischer avec la phénylhydrazine. Donner les deux, et dire comment la force de l’acide modifie leur rapport.

Solution

Solution de Exercice 29.10.

L’ène-hydrazine orientée vers le groupe $\ce{CH2}$ (interne, plus substituée) donne le 2,3-diméthylindole ; celle orientée vers le groupe méthyle (terminale) donne le 2-éthylindole. Les acides faibles donnent surtout le premier, par l’ène-hydrazine la plus stable ; des acides plus forts augmentent la proportion de 2-éthylindole.

Exercice 29.11 ★★★

Expliquer pourquoi le 4-fluoronitrobenzène et la 2-fluoropyridine réagissent avec les nucléophiles plus vite que les chlorures correspondants, contrairement aux substrats de $\mathrm S_\mathrm N2$.

Solution

Solution de Exercice 29.11.

En $\mathrm S_\mathrm NAr$, l’étape cinétiquement déterminante est l’addition, qui ne rompt pas la liaison C–X ; le fluor, plus électronégatif, stabilise davantage l’état de transition anionique et le complexe de Meisenheimer. En $\mathrm S_\mathrm N2$, la liaison C–X se rompt dans l’état de transition, et la liaison C–I, faible, part le plus vite.

Exercice 29.12 ★★★

À l’aide des spectres synthétiques du chapitre, expliquer comment distinguer la pyridine, le pyrrole et le furane par leur spectre RMN du proton, et prévoir le spectre du thiophène (déplacements $7.33\,\mathrm{ppm}$ et $7.12\,\mathrm{ppm}$).

Solution

Solution de Exercice 29.12.

Pyridine : trois signaux dans le rapport 2 : 1 : 2, le premier vers $8.6\,\mathrm{ppm}$. Pyrrole : deux signaux égaux à 6.7 et $6.2\,\mathrm{ppm}$ et un N–H large vers $8.1\,\mathrm{ppm}$. Furane : deux signaux égaux à 7.4 et $6.4\,\mathrm{ppm}$, sans N–H. Thiophène : deux signaux égaux à 7.33 et $7.12\,\mathrm{ppm}$, proches l’un de l’autre, entre ceux du furane.

29.7 Problème : construire un indole

Problème 29.1

Problème du week-end — construire un indole : la phénylhydrazone de l’acétone, l’ène-hydrazine et son réarrangement [3,3], la perte d’ammoniac, et le choix entre deux indoles avec la butanone

Données du problème : 10.0 g de phénylhydrazine réagissent avec un excès d’acétone, et l’hydrazone est chauffée avec du chlorure de zinc.

Partie I — L’hydrazone.

1. Écrire la formation de la phénylhydrazone de l’acétone.
2. Pourquoi est-ce une condensation de type imine, et pourquoi une trace d’acide est-elle utile ?
3. Quel azote de la phénylhydrazine attaque le groupe carbonyle, et pourquoi ?
4. Calculer la masse molaire de la phénylhydrazine et la quantité utilisée.
5. Calculer la masse théorique d’hydrazone.

Partie II — L’ène-hydrazine et l’étape [3,3].

6. Dessiner le tautomère ène-hydrazine.
7. Quels six atomes forment l’état de transition cyclique du réarrangement [3,3] ?
8. Quelle liaison se rompt et laquelle se forme ?
9. Combien d’électrons participent, et l’étape est-elle thermiquement permise ?
10. Quel est le rôle du chlorure de zinc ?
11. Pourquoi l’aromaticité du cycle benzénique doit-elle être restaurée ensuite ?

Partie III — La fermeture du cycle.

12. Quelle amine attaque quel carbone pour fermer le cycle à cinq chaînons ?
13. Quelle petite molécule part, et qu’est-ce qui entraîne la dernière étape ?
14. Écrire l’équation globale, de l’hydrazone au 2-méthylindole.
15. Calculer la masse molaire du 2-méthylindole.
16. Calculer la masse théorique de 2-méthylindole.
17. Où le 2-méthylindole serait-il substitué par un électrophile, et pourquoi ?

Partie IV — La butanone.

18. Dessiner les deux ène-hydrazines de la phénylhydrazone de la butanone.
19. Donner les deux indoles auxquels elles conduisent.
20. Quelle ène-hydrazine est la plus substituée, et laquelle se forme en milieu acide fort ?
21. Quel indole domine avec un acide faible, et pourquoi ?
22. Pourquoi la phénylhydrazone de l’acétaldéhyde ne peut-elle pas bien donner l’indole lui-même ?
23. Que signifie le problème de régiochimie pour la synthèse d’un médicament ?
24. Énoncer le résultat : la masse théorique de 2-méthylindole obtenue à partir de 10.0 g de phénylhydrazine.

Solution

Solution de Problème 29.1.

1. $\ce{C6H5NHNH2 + (CH3)2CO -> C6H5NHN=C(CH3)2 + H2O}$.

2. L’azote de l’amine s’additionne sur le carbone du carbonyle, puis de l’eau est perdue, comme lors de la formation d’une imine ; l’acide active le groupe carbonyle et transforme le OH de l’adduit en groupe partant.

3. Le $\ce{NH2}$ terminal : le doublet de l’autre azote est conjugué avec le cycle phényle et plus encombré.

4. $108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $10.0\,\mathrm{g}/108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 0.0926\,\mathrm{mol}$.

5. L’hydrazone $\ce{C9H12N2}$, $148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ : $0.0926\,\mathrm{mol} \times 148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 13.7\,\mathrm{g}$.

6. $\ce{C6H5-NH-NH-C(CH3)=CH2}$.

7. Le carbone ortho du cycle, le carbone ipso, les deux azotes, le carbone de l’hydrazone et le $\ce{CH2}$ terminal.

8. La liaison N–N se rompt ; une liaison C–C se forme entre le carbone ortho et le $\ce{CH2}$.

9. Six électrons, toutes les composantes suprafaciales : thermiquement permise.

10. En tant qu’acide de Lewis, il catalyse la tautomérie, se lie à un azote et affaiblit la liaison N–N, et aide l’ammoniac à partir.

11. Le carbone ortho est devenu $sp^3$, avec un hydrogène : la perte de ce proton restaure le cycle benzénique, une forte force motrice.

12. Le $\ce{NH2}$ d’aniline formé attaque le carbone de l’imine, ce qui ferme le cycle à cinq chaînons (une 2-aminoindoline).

13. L’ammoniac ; la formation du cycle pyrrole aromatique de l’indole entraîne l’étape.

14. $\ce{C9H12N2 -> C9H9N + NH3}$.

15. $131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$.

16. $0.0926\,\mathrm{mol} \times 131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 12.1\,\mathrm{g}$.

17. En C3, la position la plus nucléophile de l’indole, libre ici ; une attaque en ce point garde intact le cycle benzénique dans l’intermédiaire.

18. $\ce{C6H5NHNH-C(=CH2)-CH2CH3}$ (terminale) et $\ce{C6H5NHNH-C(CH3)=CH-CH3}$ (interne).

19. 2-Éthylindole et 2,3-diméthylindole.

20. L’interne est la plus substituée ; les acides forts augmentent la part de la terminale.

21. Le 2,3-diméthylindole, par l’ène-hydrazine la plus stable, la plus substituée.

22. L’acétaldéhyde se condense sur lui-même et la voie par l’ène-hydrazine donne de faibles rendements ; on prépare plutôt l’indole à partir de l’hydrazone de l’acide pyruvique, qui donne l’acide indole-2-carboxylique, ensuite décarboxylé.

23. Un mélange de régioisomères doit être séparé, ce qui coûte du rendement ; on préfère une cétone symétrique ou une voie qui fixe la régiochimie.

24. 10.0 g de phénylhydrazine peuvent donner au plus $12.1\,\mathrm{g}$ de 2-méthylindole.