Chimie universitaire — 2e année · Bachelor Year 2

25Énols, énolates et aldolisation

Chaque fois qu’une cellule dégrade du glucose, une enzyme coupe un sucre phosphate à six carbones en deux fragments à trois carbones : c’est une aldolisation menée à l’envers. Menée dans le sens direct, la même réaction réunit deux composés carbonylés en un seul, et c’est le moyen le plus utilisé par les chimistes pour créer des liaisons carbone–carbone. Elle repose sur une propriété que les chapitres précédents n’ont fait qu’effleurer : les atomes d’hydrogène voisins d’un groupe carbonyle sont acides, et en arracher un fait du carbone voisin du carbonyle un nucléophile.

Rappel

Le volume de première année : $\mathrm pK_a$ et réaction prépondérante, carbanions, contrôle cinétique et thermodynamique, additions nucléophiles sur les carbonyles, éliminations E1 et E2, hydratation des alcynes (réarrangement d’un énol). Chapitre 17 : nucléophiles ambidents. Chapitre 24 : esters et substitution acyle.

25.1 Tautomérie céto–énolique

Définition 25.1 (Tautomérie)

Les tautomères sont des isomères qui se transforment l’un en l’autre par déplacement d’un hydrogène et d’une double liaison. Dans la tautomérie céto–énolique, un composé carbonylé portant un hydrogène sur le carbone voisin du carbonyle (la forme cétone) est en équilibre avec son énol, un alcool porté par une double liaison $\ce{C=C}$ .

La propanone et son énol, le prop-1-én-2-ol. Un acide (protonation de l’oxygène du carbonyle, puis perte d’un hydrogène ) ou une base (arrachement d’un hydrogène , puis protonation de l’oxygène) catalyse la transformation ; l’équilibre est très largement déplacé du côté de la forme cétone. — La propanone et son énol, le prop-1-én-2-ol. Un acide (protonation de l’oxygène du carbonyle, puis perte d’un hydrogène $\alpha$ ) ou une base (arrachement d’un hydrogène $\alpha$ , puis protonation de l’oxygène) catalyse la transformation ; l’équilibre est très largement déplacé du côté de la forme cétone.

Proposition 25.2 (Teneur en énol)

Les aldéhydes et cétones simples ne contiennent que des traces d’énol ; les composés 1,3-dicarbonylés comme la pentane-2,4-dione en contiennent une forte proportion.

Argument. Une liaison $\ce{C=O}$ est plus forte qu’une liaison $\ce{C=C}$ de davantage qu’une liaison $\ce{O-H}$ n’est plus faible qu’une liaison $\ce{C-H}$ : la forme cétone est favorisée. Dans un composé 1,3-dicarbonylé, la double liaison de l’énol est conjuguée avec le second groupe carbonyle, et le $\ce{OH}$ de l’énol forme avec son oxygène une liaison hydrogène interne, dans un cycle à six atomes : ces deux effets stabilisent assez l’énol pour en faire une forme majoritaire. ∎

Comme l’énol est plan au niveau de sa liaison $\ce{C=C}$ , un stéréocentre situé sur le carbone $\alpha$ est perdu chaque fois que l’énol se forme : une cétone optiquement active portant un stéréocentre voisin de son carbonyle se racémise en milieu acide ou basique.

25.2 Énolates

Définition 25.3 (Énolates)

Le carbone $\alpha$ d’un composé carbonylé est le carbone lié au carbone du carbonyle ; ses hydrogènes sont les hydrogènes $\alpha$ . En arracher un donne un ion énolate, dont la charge négative est partagée entre le carbone $\alpha$ et l’oxygène.

Proposition 25.4 (Acidité des hydrogènes $\alpha$ )

Les hydrogènes $\alpha$ sont bien plus acides que les liaisons $\ce{C-H}$ ordinaires, parce que l’énolate est stabilisé par résonance ; un hydrogène situé entre deux groupes carbonyle est assez acide pour être arraché par un alcoolate, voire par l’hydroxyde.

Argument. Dans l’énolate, la charge négative se trouve en partie sur l’oxygène, électronégatif ; un second carbonyle de l’autre côté la délocalise sur deux oxygènes. Mesurées dans l’eau, les acidités sont $\mathrm pK_a = 9.0$ pour la pentane-2,4-dione et 10.7 pour le 3-oxobutanoate d’éthyle, valeurs comparables à celle du nitrométhane (10.2), dont l’anion est stabilisé de la même façon par le groupe nitro ; une cétone simple, qui n’a qu’un carbonyle, est bien plus faible — trop faible pour que son acidité soit mesurée directement dans l’eau. ∎

Les deux formes mésomères de l’énolate de la propanone. La charge négative est partagée entre le carbone et l’oxygène : l’énolate est un nucléophile ambident, qui réagit sur le carbone avec la plupart des électrophiles carbonés. — Les deux formes mésomères de l’énolate de la propanone. La charge négative est partagée entre le carbone $\alpha$ et l’oxygène : l’énolate est un nucléophile ambident, qui réagit sur le carbone avec la plupart des électrophiles carbonés.

Définition 25.5 (Énolates cinétique et thermodynamique)

Pour une cétone portant deux carbones $\alpha$ différents, l’énolate cinétique est celui qui se forme le plus vite, par arrachement d’un hydrogène du côté le moins encombré et le moins substitué ; l’énolate thermodynamique est le plus stable, celui dont la double liaison est la plus substituée.

Proposition 25.6 (Choix de l’énolate)

Une base forte et encombrée, utilisée en quantité stœchiométrique à basse température (diisopropylamidure de lithium, LDA, à $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ ), forme l’énolate cinétique de façon totale et irréversible ; une base plus faible à température ambiante (un alcoolate dans son alcool) laisse les énolates s’interconvertir et donne surtout l’énolate thermodynamique.

Argument. Le LDA ( $\mathrm pK_a$ de la diisopropylamine voisin de 36, bien au-dessus de celui de la cétone) déprotone totalement et rapidement ; à basse température, l’énolate n’est pas reprotoné, et la déprotonation la plus rapide, sur le $\ce{CH2}$ ou le $\ce{CH3}$ accessible, décide : contrôle cinétique. Un alcoolate n’arrache le proton qu’en partie, les énolates et la cétone échangent sans cesse des protons, et le mélange à l’équilibre favorise l’énolate le plus substitué, le plus stable : contrôle thermodynamique (comme dans le volume de première année). ∎

25.3 Alkylation des énolates

Les énolates attaquent les halogénoalcanes primaires par substitution bimoléculaire, en formant une nouvelle liaison $\ce{C-C}$ sur le carbone $\alpha$ . Avec les hydrogènes $\alpha$ très acides d’un composé 1,3-dicarbonylé, un alcoolate suffit, et le carbonyle supplémentaire peut être retiré ensuite.

Définition 25.7 (Décarboxylation)

Une décarboxylation élimine un groupe carboxyle sous forme de $\ce{CO2}$ . Dans la synthèse malonique, le propanedioate de diéthyle est déprotoné, alkylé, hydrolysé en acide propanedioïque substitué puis décarboxylé par chauffage, ce qui donne un acide carboxylique $\ce{RCH2COOH}$ .

Proposition 25.8 (Décarboxylations faciles)

Les $\beta$ -céto-acides et les acides propanedioïques perdent $\ce{CO2}$ par chauffage modéré ; les acides carboxyliques ordinaires, non.

Argument. Le carbonyle situé à deux liaisons du groupe carboxyle accepte l’hydrogène de $\ce{COOH}$ dans un état de transition cyclique à six atomes pendant que $\ce{CO2}$ part : un énol se forme directement, puis se tautomérise. Sans ce carbonyle, le carbanion que laisserait la perte de $\ce{CO2}$ n’aurait aucune stabilisation. ∎

Définition 25.9 (Réaction haloforme)

La réaction haloforme transforme une méthylcétone $\ce{RCOCH3}$ , par un dihalogène et un excès d’hydroxyde, en un carboxylate $\ce{RCOO-}$ et un haloforme $\ce{CHX3}$ .

Chaque halogène introduit rend plus acides les hydrogènes $\alpha$ restants, si bien que le groupe méthyle est trihalogéné ; le groupe $\ce{CX3-}$ est alors un groupe partant assez bon pour être expulsé par l’hydroxyde dans une substitution acyle. Avec le diiode, le précipité jaune d’iodoforme est un test des méthylcétones.

25.4 L’aldolisation

Définition 25.10 (Aldolisation et crotonisation)

Dans une aldolisation (addition aldolique), l’énolate (ou l’énol) d’un composé carbonylé s’additionne sur le groupe carbonyle d’un autre, ce qui donne un composé $\beta$ -hydroxycarbonylé, un aldol. Dans une crotonisation (condensation aldolique), l’aldol perd de l’eau et donne un composé carbonylé $\alpha,\beta$ -insaturé (une énone ou un énal).

L’aldolisation de l’éthanal. L’énolate s’additionne sur une seconde molécule d’éthanal ; la protonation donne l’aldol, le 3-hydroxybutanal. Par chauffage en présence de base, un hydrogène est arraché et l’hydroxyde part du carbone : on obtient le but-2-énal, conjugué. — L’aldolisation de l’éthanal. L’énolate s’additionne sur une seconde molécule d’éthanal ; la protonation donne l’aldol, le 3-hydroxybutanal. Par chauffage en présence de base, un hydrogène $\alpha$ est arraché et l’hydroxyde part du carbone $\beta$ : on obtient le but-2-énal, conjugué.

Proposition 25.11 (Déplacer l’aldolisation)

L’aldolisation est renversable ; la déshydratation, qui forme un système conjugué, entraîne la réaction vers le produit de crotonisation.

Argument. Deux molécules en donnent une seule, si bien que l’entropie de réaction est négative, et la nouvelle liaison $\ce{C-C}$ compense à peine la perte de la liaison $\pi$ de $\ce{C=O}$ : pour de nombreuses cétones, $K$ est petite. Retirer l’aldol par déshydratation maintient $Q < K$ pour l’addition ; l’énone conjuguée formée est stabilisée et, à haute température, le gain d’entropie dû à la libération d’eau la favorise encore. La réaction inverse, la rétroaldolisation, est l’étape par laquelle la cellule scinde un sucre à six carbones. ∎

Méthode 25.12 (Maîtriser une aldolisation croisée)

Utiliser un partenaire sans hydrogène $\alpha$ (benzaldéhyde, méthanal) : il ne peut être que l’électrophile.
Ou former d’abord complètement l’énolate de l’un des partenaires (LDA, $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ ), puis ajouter l’autre.
Ou utiliser un partenaire 1,3-dicarbonylé, bien plus acide que l’autre.
Préférer un aldéhyde comme électrophile : il est plus réactif qu’une cétone.

Méthode 25.13 (Reconnaître un produit d’aldolisation)

Chercher un $\ce{C=O}$ avec un $\ce{OH}$ sur le carbone situé deux atomes plus loin ( $\beta$ ), ou une $\ce{C=C}$ conjuguée avec un $\ce{C=O}$ .
Couper la liaison entre les carbones $\alpha$ et $\beta$ : le carbone $\beta$ était un carbone de carbonyle (l’électrophile), le carbone $\alpha$ le carbone de l’énolate.
Vérifier que les deux partenaires existent et que l’énolate peut être formé sélectivement.

25.5 La condensation de Claisen

Définition 25.14 (Condensation de Claisen)

Dans une condensation de Claisen, l’énolate d’un ester attaque le carbonyle d’une autre molécule d’ester dans une substitution acyle, ce qui donne un $\beta$ -céto-ester et libère un alcoolate. Sa version intramoléculaire, la cyclisation de Dieckmann, donne un $\beta$ -céto-ester cyclique.

Proposition 25.15 (Ce qui entraîne la condensation de Claisen)

La condensation de Claisen de l’éthanoate d’éthyle exige un équivalent entier d’éthanolate de sodium : son équilibre est défavorable, et elle est entraînée par la déprotonation du $\beta$ -céto-ester formé.

Démonstration. La condensation proprement dite, $\ce{2CH3COOEt <=> CH3COCH2COOEt + EtOH}$ , a une petite constante d’équilibre $K_1$ . Le $\beta$ -céto-ester ( $\mathrm pK_a = 10.7$ ) est ensuite déprotoné par l’éthanolate (éthanol, 15.9) : $K_2 = 10^{15.9 - 10.7} = 10^{5.2}$ . La réaction globale, condensation plus déprotonation, a pour constante $K_1K_2$ , assez grande même pour un petit $K_1$ ; la base est consommée, et une hydrolyse acide finale donne le $\beta$ -céto-ester neutre. Un ester qui ne porte qu’un hydrogène $\alpha$ , dont le produit ne peut pas être déprotoné, donne peu de produit. ∎

Histoire des sciences — L’aldol, 1872

L’aldolisation fut décrite en 1872 par Charles-Adolphe Wurtz et, indépendamment, par Alexandre Borodine, chimiste de Saint-Pétersbourg mieux connu aujourd’hui comme compositeur du Prince Igor. Ludwig Claisen étendit les condensations des composés carbonylés aux esters en 1887. (Portraits : Borodine, auteur inconnu, domaine public ; Claisen, par Veronica.villagrasa, CC BY-SA 4.0 ; Wikimedia Commons.)

Sécurité

L’éthanolate de sodium et le diisopropylamidure de lithium sont corrosifs et réagissent avec l’eau ; les solutions de LDA sont inflammables et manipulées sous gaz inerte. Le benzaldéhyde et la propanone sont nocifs et inflammables.

25.6 Exercices

Exercice 25.1 ★

Représenter les tautomères énols de la butanone et de la cyclohexanone.

Solution

Solution de Exercice 25.1.

Butanone : but-1-én-2-ol $\ce{CH2=C(OH)CH2CH3}$ et but-2-én-2-ol $\ce{CH3C(OH)=CHCH3}$ ((E) et (Z)). Cyclohexanone : cyclohex-1-én-1-ol.

Exercice 25.2 ★

Classer selon l’acidité de leur liaison $\ce{C-H}$ la plus acide : la propanone, la pentane-2,4-dione, le 3-oxobutanoate d’éthyle, l’éthane.

Solution

Solution de Exercice 25.2.

Éthane $<$ propanone $<$ 3-oxobutanoate d’éthyle (10.7) $<$ pentane-2,4-dione (9.0).

Exercice 25.3 ★

Donner l’aldol et le produit de crotonisation de l’éthanal en présence d’hydroxyde de sodium.

Solution

Solution de Exercice 25.3.

Le 3-hydroxybutanal, puis le but-2-énal par chauffage.

Exercice 25.4 ★

Écrire la synthèse malonique de l’acide hexanoïque : quel halogénoalcane faut-il ?

Solution

Solution de Exercice 25.4.

Propanedioate de diéthyle, éthanolate de sodium, 1-bromobutane ; hydrolyse en acide butylpropanedioïque ; le chauffage élimine $\ce{CO2}$ : $\ce{CH3(CH2)3CH2COOH}$ , l’acide hexanoïque.

Exercice 25.5 ★★

Représenter les énolates cinétique et thermodynamique de la 2-méthylcyclohexanone et les conditions qui donnent chacun d’eux.

Solution

Solution de Exercice 25.5.

Cinétique : déprotonation sur C6 (du côté du $\ce{CH2}$ ), par le LDA à $-78{}^{\circ}\mathrm{C}$ . Thermodynamique : la double liaison la plus substituée C1=C2, vers le carbone qui porte le méthyle, avec un alcoolate dans son alcool à température ambiante.

Exercice 25.6 ★★

Donner le produit de l’aldolisation–crotonisation croisée du benzaldéhyde avec la propanone (un équivalent de chacun) et expliquer pourquoi le benzaldéhyde ne se condense pas sur lui-même.

Solution

Solution de Exercice 25.6.

On obtient la 4-phénylbut-3-én-2-one (benzalacétone), $\ce{C6H5CH=CHCOCH3}$ . Le benzaldéhyde n’a pas d’hydrogène $\alpha$ : il ne peut pas former d’énolate et n’est que l’électrophile.

Exercice 25.7 ★★

L’hexane-2,5-dione subit en milieu basique une aldolisation–crotonisation intramoléculaire. Quel cycle se forme ? Expliquer le choix entre les cycles possibles.

Solution

Solution de Exercice 25.7.

L’énolate de l’un des groupes méthyle (C1) attaque l’autre carbonyle (C5) : un cycle à cinq atomes, la 3-méthylcyclopent-2-én-1-one après déshydratation. L’autre possibilité, l’énolate en C3 attaquant C5, formerait un cycle tendu à trois atomes.

Exercice 25.8 ★★

Écrire la condensation de Claisen de l’éthanoate d’éthyle et son produit après hydrolyse acide.

Solution

Solution de Exercice 25.8.

$\ce{2CH3COOC2H5 -> CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OH}$ par l’éthanolate de sodium ; le produit, déprotoné, est récupéré sous forme de 3-oxobutanoate d’éthyle par acidification.

Exercice 25.9 ★★

Lesquels de ces composés donnent un test iodoforme positif : propanone, pentan-3-one, éthanal, acétophénone ?

Solution

Solution de Exercice 25.9.

La propanone, l’éthanal et l’acétophénone (ils possèdent un groupe $\ce{CH3-CO}$ ; l’éthanal est $\ce{CH3CHO}$ ). La pentan-3-one, non.

Exercice 25.10 ★★★

Écrire la cyclisation de Dieckmann de l’hexanedioate de diéthyle et la taille du cycle du produit.

Solution

Solution de Exercice 25.10.

L’énolate formé à une extrémité attaque l’ester de l’autre : le 2-oxocyclopentane-1-carboxylate d’éthyle, un cycle à cinq atomes.

Exercice 25.11 ★★★

La (R)-3-méthylpentan-2-one perd son activité optique dans l’hydroxyde de sodium dilué, mais pas la (R)-4-méthylhexan-2-one. Expliquer.

Solution

Solution de Exercice 25.11.

Dans la 3-méthylpentan-2-one, le stéréocentre (C3) est le carbone $\alpha$ : l’énolisation le rend plan, et la reprotonation par l’une ou l’autre face le racémise. Dans la 4-méthylhexan-2-one, le stéréocentre est en C4, en $\beta$ du carbonyle, et l’énolisation ne le touche pas.

Exercice 25.12 ★★★

Proposer une voie vers la 1,5-diphénylpenta-1,4-dién-3-one, puis vers une diénone portant deux groupes aryle différents, et dire pourquoi la seconde est plus difficile.

Solution

Solution de Exercice 25.12.

La propanone avec deux équivalents de benzaldéhyde en milieu basique. Avec deux aldéhydes différents, condenser d’abord la propanone avec l’un des aldéhydes (un équivalent, en isolant la benzalacétone), puis condenser son groupe méthyle restant avec le second. En une seule étape, les deux aldéhydes entrent en compétition et donnent un mélange de trois diénones.

25.7 Problème : la dibenzalacétone

Problème 25.1

Problème du week-end — l’énolate de la propanone et le rôle du benzaldéhyde, les deux crotonisations, le produit conjugué, et la stœchiométrie et le rendement d’une préparation

Préparation (données de l’exercice) : $2.1\,\mathrm{mL}$ de benzaldéhyde et $0.75\,\mathrm{mL}$ de propanone sont agités dans l’éthanol avec de l’hydroxyde de sodium aqueux ; des cristaux jaunes de 1,5-diphénylpenta-1,4-dién-3-one (dibenzalacétone) se séparent ; rendement 75 %. Masses volumiques ( $\mathrm{g}/\mathrm{cm}^{3}$ ) : benzaldéhyde 1.045, propanone 0.7845. Masses molaires ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) : C 12.011, H 1.008, O 15.999.

Partie I — Les partenaires.

Quel partenaire possède des hydrogènes $\alpha$ ? Combien ?
Représenter l’énolate de la propanone.
Pourquoi le benzaldéhyde ne peut-il pas former d’énolate ?
Pourquoi la propanone réagit-elle avec le benzaldéhyde plutôt qu’avec elle-même ?
Pourquoi un aldéhyde est-il un meilleur électrophile qu’une cétone ?
Pourquoi l’hydroxyde suffit-il ici comme base ?

Partie II — Le mécanisme.

Écrire l’addition de l’énolate sur le benzaldéhyde.
Écrire la déshydratation de l’aldol formé.
Pourquoi la déshydratation est-elle facile ici ?
Pourquoi la réaction peut-elle se produire une seconde fois ?
Écrire l’équation globale.
Qu’est-ce qui rend la réaction totale dans cette préparation ?

Partie III — Le produit.

Combien la dibenzalacétone possède-t-elle de doubles liaisons $\ce{C=C}$ , et de quelle configuration (surtout) ?
Pourquoi l’isomère (E,E) est-il favorisé ?
Compter les liaisons $\pi$ conjuguées.
Pourquoi le composé est-il jaune alors que ses partenaires sont incolores ?
La dibenzalacétone est-elle chirale ?

Partie IV — Stœchiométrie et rendement.

Calculer les masses molaires du benzaldéhyde, de la propanone et de la dibenzalacétone.
Calculer les quantités des deux réactifs.
Quel réactif est limitant ?
Calculer la masse théorique de produit.
Pourquoi un léger excès de benzaldéhyde est-il préférable à un excès de propanone ?
Que donnerait un excès de propanone ?
Donner la masse de dibenzalacétone obtenue avec un rendement de 75 %.

Solution

Solution de Problème 25.1.

1. La propanone, qui porte six hydrogènes $\alpha$ , trois sur chacun de ses groupes méthyle. 2. $\mathrm{CH_3{-}CO{-}CH_2^-} \leftrightarrow \mathrm{CH_3{-}C(O^-){=}CH_2}$ . 3. Il n’a pas d’hydrogène sur le carbone voisin de son carbonyle (ce carbone appartient au cycle et ne porte pas de H). 4. Le benzaldéhyde, un aldéhyde en excès, est le meilleur électrophile ; l’énolate de la propanone le rencontre plus souvent qu’un carbonyle de propanone. 5. Une cétone porte deux groupes carbonés qui repoussent la densité électronique vers le carbone de son carbonyle et gênent l’approche ; un aldéhyde n’en porte qu’un. 6. Seule une petite fraction d’énolate est nécessaire : il est régénéré à mesure qu’il réagit. 7. Le carbone de l’énolate se lie au carbone du carbonyle du benzaldéhyde : on obtient l’alcoolate de la 4-hydroxy-4-phénylbutan-2-one. 8. Arrachement d’un hydrogène $\alpha$ et départ de l’hydroxyde du carbone $\beta$ : la 4-phénylbut-3-én-2-one. 9. La double liaison formée est conjuguée à la fois avec le cycle et avec le carbonyle. 10. L’autre groupe méthyle possède encore trois hydrogènes $\alpha$ . 11. $\ce{2C6H5CHO + CH3COCH3 -> C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5 + 2H2O}$ . 12. Les déshydratations, et la précipitation du produit, qui quitte la solution. 13. Deux, toutes deux (E). 14. Les isomères (Z) placent le groupe phényle près du groupe carbonyle : gêne stérique. 15. Deux $\ce{C=C}$ , un $\ce{C=O}$ et les deux cycles : un système conjugué qui traverse la molécule. 16. Sa conjugaison étendue réduit l’écart $\pi$ (Proposition 16.15) : elle absorbe à l’extrémité bleue du visible et paraît jaune. 17. Non : elle est plane (ou presque) et possède un plan de symétrie. 18. 106.12, 58.08 et $234.30\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ . 19. Benzaldéhyde : $2.1 \times 1.045/106.12 = 20.7\,\mathrm{mmol}$ ; propanone : $0.75 \times 0.7845/58.08 = 10.1\,\mathrm{mmol}$ . 20. La propanone exige $20.3\,\mathrm{mmol}$ de benzaldéhyde, et l’on en dispose de $20.7\,\mathrm{mmol}$ : la propanone est limitante, de justesse. 21. $0.01013 \times 234.30 = 2.37\,\mathrm{g}$ . 22. Le benzaldéhyde restant demeure dans l’éthanol et est éliminé au lavage. 23. Le produit de monocondensation, la benzalacétone. 24. $0.75 \times 2.37 = \boldsymbol{\approx 1.78\,\mathrm{g}}$ de dibenzalacétone.

Termes définis dans ce chapitre

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