Chimie universitaire — 2e année · Bachelor Year 2

26Carbonylés conjugués : Michael et Robinson

Les quatre cycles d’une hormone stéroïde ont d’abord été assemblés un cycle à la fois, et une séquence de réactions est devenue la méthode de référence pour ajouter un cycle : elle construit tout un cycle à six atomes, cétone comprise, à partir d’une cétone et d’une petite cétone insaturée. Elle fonctionne parce qu’un groupe carbonyle conjugué avec une double liaison $\ce{C=C}$ transmet son caractère électrophile à l’autre extrémité de cette double liaison. Ce chapitre traite de cette extrémité éloignée : quels nucléophiles l’attaquent, pourquoi, et ce qu’elle permet de construire.

Rappel

Chapitre 25 : énolates, crotonisation. Chapitre 17 : contrôle de charge et contrôle orbitalaire, réactifs durs et mous. Chapitre 16 : orbitales de Hückel et charges $\pi$ . Le volume de première année : organomagnésiens et hydrures, contrôle cinétique et thermodynamique, systèmes conjugués.

26.1 Deux sites électrophiles

Définition 26.1 (Composés carbonylés $\alpha,\beta$ -insaturés)

Un composé carbonylé $\alpha,\beta$ -insaturé possède une double liaison $\ce{C=C}$ entre les carbones $\alpha$ et $\beta$ d’un composé carbonylé, conjuguée avec le $\ce{C=O}$ : une énone (cétone), un énal (aldéhyde), un ester ou un nitrile insaturé. Les plus simples sont le propénal $\ce{CH2=CHCHO}$ et la but-3-én-2-one $\ce{CH2=CHCOCH3}$ (méthylvinylcétone).

Le propénal. En haut : ses trois formes mésomères ; les deux dernières placent une charge positive sur le carbone du carbonyle et sur le carbone . En bas : le modèle de Hückel du (_ O = +, _ CO = ; un modèle). La plus grande charge positive se trouve sur le carbone du carbonyle (+0.33, contre +0.23 sur le carbone ) ; le plus grand coefficient de la LUMO se trouve sur le carbone (0.66, contre -0.58). — Le propénal. En haut : ses trois formes mésomères ; les deux dernières placent une charge positive sur le carbone du carbonyle et sur le carbone $\beta$ . En bas : le modèle de Hückel du Chapitre 17 ( $\alpha_{\ce{O}} = \alpha + \beta$ , $\beta_{\ce{CO}} = \beta$ ; un modèle). La plus grande charge positive se trouve sur le carbone du carbonyle (+0.33, contre +0.23 sur le carbone $\beta$ ) ; le plus grand coefficient de la LUMO se trouve sur le carbone $\beta$ (0.66, contre $-0.58$ ).

Proposition 26.2 (Deux sites)

Dans un composé carbonylé $\alpha,\beta$ -insaturé, le carbone du carbonyle et le carbone $\beta$ sont tous deux électrophiles. Le carbone du carbonyle porte la plus grande charge positive ; le carbone $\beta$ porte le plus grand coefficient dans la LUMO.

Argument. Les formes mésomères placent une charge positive sur le carbone du carbonyle et, à travers la $\ce{C=C}$ , sur le carbone $\beta$ ; le carbone $\alpha$ n’est jamais positif. Le modèle de Hückel du propénal le chiffre : la somme de $2c^2$ sur les deux orbitales $\pi$ occupées donne les charges $\pi$ (Définition 16.6) $+0.33$ sur le carbone du carbonyle, $+0.23$ sur le carbone $\beta$ , $-0.03$ sur le carbone $\alpha$ et $-0.53$ sur l’oxygène. La LUMO, l’orbitale qui reçoit les électrons d’un nucléophile, est la plus grande sur le carbone $\beta$ . Les deux sites répondent donc aux deux types de contrôle de la Définition 17.5. ∎

26.2 Addition 1,2 ou addition conjuguée

Définition 26.3 (Modes d’addition)

Un nucléophile qui s’additionne sur le carbone du carbonyle d’un composé carbonylé $\alpha,\beta$ -insaturé réalise une addition 1,2 (en comptant à partir de l’oxygène) : il se forme un alcoolate allylique, puis un alcool. Un nucléophile qui s’additionne sur le carbone $\beta$ réalise une addition conjuguée (ou addition 1,4) : il se forme un énolate, protoné sur le carbone en un composé carbonylé saturé substitué sur le carbone $\beta$ .

La cyclohex-2-én-1-one face à deux nucléophiles méthyle. Le méthyllithium, nucléophile dur, s’additionne sur le carbone du carbonyle : 1-méthylcyclohex-2-én-1-ol (addition 1,2). Le diméthylcuprate de lithium, nucléophile mou, s’additionne sur le carbone : 3-méthylcyclohexanone (addition conjuguée). — La cyclohex-2-én-1-one face à deux nucléophiles méthyle. Le méthyllithium, nucléophile dur, s’additionne sur le carbone du carbonyle : 1-méthylcyclohex-2-én-1-ol (addition 1,2). Le diméthylcuprate de lithium, nucléophile mou, s’additionne sur le carbone $\beta$ : 3-méthylcyclohexanone (addition conjuguée).

Proposition 26.4 (Quel site ?)

Les nucléophiles durs (organolithiens, la plupart des organomagnésiens, $\ce{LiAlH4}$ ) s’additionnent surtout en 1,2, sous contrôle de charge, en général de façon irréversible. Les nucléophiles mous (organocuprates, énolates stabilisés, thiolates, amines) s’additionnent surtout en 1,4, sous contrôle orbitalaire ; l’adduit conjugué, qui conserve la liaison $\ce{C=O}$ , est aussi le produit le plus stable.

Argument. Un nucléophile dur, petit et chargé, interagit surtout par les charges : il va vers le centre le plus positif, le carbone du carbonyle (Proposition 26.2) ; son addition est rapide et ne revient pas en arrière, si bien que le produit 1,2, formé le plus vite, demeure (contrôle cinétique). Un nucléophile mou, gros et polarisable, de HOMO haute, interagit surtout par les orbitales frontières : il va là où la LUMO est la plus grande, sur le carbone $\beta$ . Le produit 1,4 conserve une liaison $\pi$ de $\ce{C=O}$ , plus forte que la liaison $\pi$ de $\ce{C=C}$ conservée par le produit 1,2 ; quand les additions sont renversables (cyanure, amines, énolates stabilisés, alcoolates), l’équilibre glisse donc vers l’adduit conjugué même si l’adduit 1,2 s’est formé d’abord (contrôle thermodynamique). ∎

Méthode 26.5 (Prévoir le mode d’addition)

Classer le nucléophile : dur ( $\ce{RLi}$ , $\ce{RMgX}$ , $\ce{LiAlH4}$ , $\ce{NaBH4}$ avec un aldéhyde) ou mou ( $\ce{R2CuLi}$ , l’énolate d’un composé 1,3-dicarbonylé, $\ce{RS-}$ , $\ce{R2NH}$ , le cyanure à l’équilibre).
Vérifier la renversabilité : une addition dure irréversible donne le produit 1,2 ; une addition renversable, si on lui en laisse le temps, le produit 1,4.
Vérifier l’encombrement : un carbone $\beta$ substitué ralentit l’addition 1,4 ; un aldéhyde, moins encombré et plus réactif sur son carbonyle qu’une cétone, favorise l’addition 1,2.
Écrire l’énolate formé par l’addition 1,4 : il peut être protoné, ou piégé par un électrophile.

26.3 Additions de Michael

Définition 26.6 (Addition de Michael)

Une addition de Michael est l’addition conjuguée d’un carbanion stabilisé, le plus souvent un énolate, sur un composé carbonylé $\alpha,\beta$ -insaturé ou un alcène pauvre en électrons semblable. Le nucléophile est le donneur de Michael (un composé 1,3-dicarbonylé, un nitroalcane, un cyanoester) ; le composé insaturé est l’accepteur de Michael (une énone, un énal, un ester, un nitrile ou un dérivé nitré insaturé).

L’addition de Michael du propanedioate de diéthyle sur la but-3-én-2-one. L’éthanolate forme l’énolate stabilisé ; celui-ci s’additionne sur le carbone ; l’énolate formé prend un proton à l’éthanol, ce qui régénère l’éthanolate. Le produit, le (3-oxobutyl)propanedioate de diéthyle, est un composé 1,5-dicarbonylé. — L’addition de Michael du propanedioate de diéthyle sur la but-3-én-2-one. L’éthanolate forme l’énolate stabilisé ; celui-ci s’additionne sur le carbone $\beta$ ; l’énolate formé prend un proton à l’éthanol, ce qui régénère l’éthanolate. Le produit, le (3-oxobutyl)propanedioate de diéthyle, est un composé 1,5-dicarbonylé.

Proposition 26.7 (Mécanisme de Michael)

Une addition de Michael se déroule en trois étapes (déprotonation du donneur, addition conjuguée, protonation du nouvel énolate), et la base est régénérée à la dernière étape : une quantité catalytique suffit.

Argument. L’hydrogène $\alpha$ du donneur, situé entre deux carbonyles, est acide : $\mathrm pK_a$ vers 13 pour le propanedioate de diéthyle, 10.7 pour le 3-oxobutanoate d’éthyle. L’éthanolate (éthanol, 15.9) l’arrache en grande partie, ce qui est largement suffisant. L’énolate stabilisé, mou, s’additionne en 1,4 (Proposition 26.4). L’énolate formé est une base plus forte que l’énolate du donneur (il n’est stabilisé que par un carbonyle, et non deux), si bien qu’il prend un proton au solvant, ce qui rend un éthanolate pour celui qui a été consommé. La réaction globale forme une liaison $\sigma$ $\ce{C-C}$ à partir d’une liaison $\pi$ $\ce{C=C}$ : elle est favorable, et avec un donneur stabilisé l’adduit ne revient pas en arrière. ∎

Un adduit de Michael portant une cétone du côté du donneur et une du côté de l’accepteur est un composé 1,5-dicarbonylé : les deux carbonyles sont à cinq carbones l’un de l’autre, en comptant les deux carbones des carbonyles. Ce motif est la signature d’une addition de Michael, comme le composé $\beta$ -hydroxycarbonylé était celle de l’aldolisation (Méthode 25.13).

26.4 Organocuprates

Définition 26.8 (Organocuprates)

Un organocuprate $\ce{R2CuLi}$ est un composé du cuivre(I) portant deux groupes organiques, préparé à partir de deux équivalents d’un organolithien et d’un équivalent d’un halogénure de cuivre(I) :

\ce{2 CH3Li + CuI -> (CH3)2CuLi + LiI}.

Les organocuprates (appelés aussi réactifs de Gilman) se préparent et s’utilisent dans l’éther à basse température sous gaz inerte, comme les organolithiens dont ils dérivent. Le cuivre est moins électropositif que le lithium ou le magnésium, si bien que la liaison $\ce{Cu-C}$ est plus covalente et le carbone moins chargé : le groupe méthyle d’un cuprate est un nucléophile mou. Trois emplois en découlent.

Addition conjuguée d’un groupe alkyle ou aryle sur une énone, que les organomagnésiens et les organolithiens ne réalisent pas proprement ; un seul des deux groupes $\ce{R}$ est transféré.
Piégeage : l’énolate formé par l’addition conjuguée peut être alkylé sur son carbone $\alpha$ , si bien que deux nouvelles liaisons $\ce{C-C}$ sont créées en une seule opération.
Substitution des halogénures : $\mathrm{R_2CuLi + R'Br \to R{-}R' + RCu + LiBr}$ , un couplage qu’un organolithien gâcherait par élimination ou par échange.

26.5 L’annélation de Robinson

Définition 26.9 (Annélation)

Une annélation construit un nouveau cycle sur une molécule existante. L’annélation de Robinson construit une cyclohex-2-én-1-one : une addition de Michael de l’énolate d’une cétone sur une cétone $\alpha,\beta$ -insaturée (typiquement la but-3-én-2-one), suivie d’une aldolisation–crotonisation intramoléculaire de la 1,5-dicétone formée.

L’annélation de Robinson qui fournit la cétone de Wieland–Miescher. L’énolate de la 2-méthylcyclohexane-1,3-dione s’additionne sur la but-3-én-2-one (Michael) : une tricétone se forme. L’énolate de la méthylcétone de la chaîne latérale attaque un carbonyle du cycle (aldolisation intramoléculaire), ce qui ferme un cycle à six atomes ; la déshydratation donne l’énone conjuguée. Le méthyle angulaire se trouve sur le carbone commun aux deux cycles, seul stéréocentre.

Proposition 26.10 (Annélation de Robinson)

Une cétone portant un hydrogène $\alpha$ et la but-3-én-2-one, en milieu basique, donnent une cyclohex-2-én-1-one en trois étapes : addition de Michael, aldolisation intramoléculaire formant un cycle à six atomes, et déshydratation. Le nouveau cycle contient l’ancien carbone $\alpha$ de la cétone et le carbone de son carbonyle, ainsi que les quatre carbones de la but-3-én-2-one.

Démonstration. Suivre les atomes sur la figure. Le carbone de l’énolate de la cétone (noté C $_a$ ) se lie au carbone $\beta$ de la but-3-én-2-one : la chaîne C $_a$ – $\ce{CH2}$ – $\ce{CH2}$ – $\ce{C(=O)}$ – $\ce{CH3}$ pend sur C $_a$ , et C $_a$ reste lié au carbone du carbonyle de la cétone, C $_k$ . En milieu basique, la méthylcétone de la chaîne forme son énolate sur le $\ce{CH3}$ terminal, qui attaque C $_k$ . Le cycle fermé compte C $_k$ , C $_a$ , les deux $\ce{CH2}$ , le carbone du carbonyle de la chaîne latérale et l’ancien carbone du méthyle : six atomes, la taille de cycle sans tension, ce qui explique que cet énolate, parmi ceux qui sont possibles, conduise à un produit stable (une attaque par l’énolate du $\ce{CH2}$ interne de la chaîne fermerait un cycle à quatre atomes). L’aldol porte son $\ce{OH}$ sur C $_k$ , en $\beta$ du carbonyle de la chaîne ; la déshydratation place la $\ce{C=C}$ entre C $_k$ et l’ancien carbone du méthyle, conjuguée avec le carbonyle : une cyclohex-2-én-1-one. ∎

Méthode 26.11 (Déconnecter une cyclohexénone)

Repérer une cyclohex-2-én-1-one dans la cible ; numéroter C1 le carbone de son carbonyle, C2=C3 la double liaison, et le cycle jusqu’à C6.
Défaire la déshydratation : un $\ce{OH}$ sur C3, une liaison $\ce{C-H}$ sur C2.
Défaire l’aldolisation : couper C2–C3. C3 devient le carbonyle d’une cétone, C2 le groupe méthyle d’une méthylcétone : on obtient une 1,5-dicétone.
Défaire l’addition de Michael : couper la liaison entre C4 (le carbone $\alpha$ de la cétone en C3) et C5. Le donneur est cette cétone ; l’accepteur est l’énone C5=C6–C1(=O)–C2, qui est la but-3-én-2-one quand C5, C6 et C2 ne portent que des hydrogènes.

Histoire des sciences — L’annélation, 1935

Robert Robinson et William Rapson publièrent cette séquence de formation de cycle en 1935, dans des travaux visant la synthèse des stéroïdes. Les principales réussites de Robinson furent les structures et les synthèses d’alcaloïdes, qui lui valurent le prix Nobel de chimie 1947. En 1950, Peter Wieland et Karl Miescher préparèrent la dicétone bicyclique du problème de ce chapitre, devenue un point de départ courant des synthèses de stéroïdes et de terpènes. (Portrait : auteur inconnu, domaine public ; Wikimedia Commons.)

Sécurité

La but-3-én-2-one est inflammable, très toxique, corrosive, dangereuse pour le milieu aquatique, et fortement lacrymogène ; on ne la manipule que sous hotte. La cyclohex-2-én-1-one est inflammable et toxique. Les organolithiens, les organomagnésiens et les cuprates réagissent violemment avec l’eau et se manipulent sous gaz inerte.

26.6 Exercices

Exercice 26.1 ★

Prévoir une addition 1,2 ou 1,4 sur la cyclohex-2-én-1-one pour : $\ce{CH3MgBr}$ ; $\ce{(CH3)2CuLi}$ ; $\ce{C6H5SH}$ avec un peu de base ; $\ce{LiAlH4}$ .

Solution

Solution de Exercice 26.1.

$\ce{CH3MgBr}$ : surtout 1,2 (dur, irréversible), 1-méthylcyclohex-2-én-1-ol.
$\ce{(CH3)2CuLi}$ : 1,4, 3-méthylcyclohexanone.
Thiophénol avec une base : 1,4 (le thiolate est mou), 3-(phénylsulfanyl)cyclohexanone.
$\ce{LiAlH4}$ : 1,2, cyclohex-2-én-1-ol.

Exercice 26.2 ★

Classer en donneur ou accepteur de Michael : la pentane-2,4-dione, le propènenitrile $\ce{CH2=CHCN}$ , le nitrométhane, le propénoate de méthyle, le propanedioate de diéthyle, la but-3-én-2-one.

Solution

Solution de Exercice 26.2.

Donneurs : la pentane-2,4-dione, le nitrométhane, le propanedioate de diéthyle (liaison $\ce{C-H}$ acide). Accepteurs : le propènenitrile, le propénoate de méthyle, la but-3-én-2-one ( $\ce{C=C}$ conjuguée avec un groupe accepteur).

Exercice 26.3 ★

Écrire la préparation du dibutylcuprate de lithium à partir du 1-bromobutane, du lithium et de l’iodure de cuivre(I).

Solution

Solution de Exercice 26.3.

$\ce{C4H9Br + 2Li -> C4H9Li + LiBr}$ , puis $\ce{2C4H9Li + CuI -> (C4H9)2CuLi + LiI}$ , dans l’éther à basse température sous gaz inerte.

Exercice 26.4 ★

Donner le produit du propanedioate de diéthyle avec la but-3-én-2-one et une quantité catalytique d’éthanolate de sodium, puis le produit obtenu après hydrolyse et chauffage.

Solution

Solution de Exercice 26.4.

Le (3-oxobutyl)propanedioate de diéthyle, $\ce{(EtOOC)2CHCH2CH2COCH3}$ . L’hydrolyse donne l’acide propanedioïque substitué, qui perd $\ce{CO2}$ par chauffage (Proposition 25.8) : l’acide 5-oxohexanoïque, $\ce{HOOCCH2CH2CH2COCH3}$ .

Exercice 26.5 ★★

Proposer une préparation de la 3-méthylcyclohexanone à partir de la cyclohex-2-én-1-one, et expliquer pourquoi le bromure de méthylmagnésium serait un mauvais choix.

Solution

Solution de Exercice 26.5.

Le diméthylcuprate de lithium dans l’éther à basse température, puis une hydrolyse aqueuse : addition conjuguée. Le bromure de méthylmagnésium, plus dur, s’additionne surtout en 1,2 et donne majoritairement le 1-méthylcyclohex-2-én-1-ol.

Exercice 26.6 ★★

L’éthanethiol s’additionne sur la but-3-én-2-one en présence d’une trace de triéthylamine. Écrire le mécanisme et dire pourquoi le thiolate s’additionne en 1,4.

Solution

Solution de Exercice 26.6.

$\ce{Et3N}$ déprotone un peu de $\ce{EtSH}$ pour donner $\ce{EtS-}$ ; le thiolate s’additionne sur le carbone $\beta$ , l’énolate formé prend le proton d’une autre molécule de $\ce{EtSH}$ , ce qui régénère $\ce{EtS-}$ . Produit : la 4-(éthylsulfanyl)butan-2-one. Le soufre est gros et polarisable, son doublet haut en énergie : c’est un nucléophile mou, sous contrôle orbitalaire, qui attaque donc là où la LUMO est la plus grande, et l’addition est renversable, ce qui favorise aussi l’adduit 1,4, plus stable.

Exercice 26.7 ★★

Le cyanure donne avec la cyclohex-2-én-1-one, à basse température et pour des durées courtes, la cyanhydrine ; à plus haute température et pour des durées plus longues, le 3-oxocyclohexane-1-carbonitrile. Expliquer à l’aide des contrôles cinétique et thermodynamique.

Solution

Solution de Exercice 26.7.

Le cyanure attaque plus vite le carbone du carbonyle, plus positif : la cyanhydrine est le produit cinétique. Sa formation est renversable ; à plus haute température, avec le temps, le cyanure est libéré et s’additionne de nouveau sur le carbone $\beta$ , ce qui donne l’adduit qui conserve la liaison $\pi$ de $\ce{C=O}$ , plus forte : le produit thermodynamique.

Exercice 26.8 ★★

Donner le produit de l’annélation de Robinson de la 2-méthylcyclohexane-1,3-dione avec la but-3-én-2-one, puis celui de la cyclohexanone avec la but-3-én-2-one.

Solution

Solution de Exercice 26.8.

Avec la 2-méthylcyclohexane-1,3-dione : la cétone de Wieland–Miescher (figure de l’annélation de Robinson). Avec la cyclohexanone : la 4,4a,5,6,7,8-hexahydronaphtalén-2(3H)-one, une énone bicyclique dont la $\ce{C=C}$ aboutit à un carbone de jonction des cycles, sans groupe méthyle angulaire.

Exercice 26.9 ★★

Déconnecter l’heptane-2,6-dione en un donneur et un accepteur de Michael, et proposer des conditions.

Solution

Solution de Exercice 26.9.

$\ce{CH3COCH2CH2CH2COCH3}$ : C2 et C6 sont les carbonyles, cinq carbones de C2 à C6 bornes comprises, soit une 1,5-dicétone. Couper C3–C4 : donneur, l’énolate de la propanone en C3 (mieux, le 3-oxobutanoate d’éthyle, dont l’ester est éliminé ensuite par hydrolyse et décarboxylation) ; accepteur, la but-3-én-2-one. Conditions : 3-oxobutanoate d’éthyle, but-3-én-2-one, éthanolate de sodium en quantité catalytique dans l’éthanol ; puis acide aqueux et chauffage.

Exercice 26.10 ★★★

Une aldolisation simple est facilement renversée en milieu basique ; l’adduit de Michael du propanedioate de diéthyle et de la but-3-én-2-one ne l’est pas. Expliquer à l’aide des liaisons formées et rompues et de l’acidité du produit.

Solution

Solution de Exercice 26.10.

L’aldolisation crée une liaison $\ce{C-C}$ mais transforme une liaison $\pi$ de $\ce{C=O}$ en une liaison $\ce{C-O}$ $\sigma$ ; le bilan est faible et deux molécules n’en font qu’une, si bien que $K$ est modeste et la rétroaldolisation facile. L’addition de Michael crée une liaison $\ce{C-C}$ au prix d’une liaison $\pi$ $\ce{C=C}$ , plus faible, et conserve les deux $\ce{C=O}$ : elle est nettement favorable. La réaction inverse exigerait que l’énolate de la cétone expulse l’anion propanedioate stabilisé ; l’équilibre est si déplacé du côté de l’adduit qu’en présence d’une quantité catalytique de base l’adduit subsiste.

Exercice 26.11 ★★★

Le propanedioate de diéthyle avec deux équivalents de propénoate de méthyle et une base en quantité catalytique donne un produit qui ne porte plus de liaison $\ce{C-H}$ entre ses deux groupes ester. Le représenter et expliquer.

Solution

Solution de Exercice 26.11.

$\ce{C(COOEt)2(CH2CH2COOCH3)2}$ . Après la première addition de Michael, le carbone central porte encore un hydrogène entre deux esters, aussi acide qu’auparavant : la base l’arrache et une seconde addition suit.

Exercice 26.12 ★★★

Dans une annélation de Robinson, la 2-méthylcyclohexanone et la but-3-én-2-one peuvent réagir par l’un ou l’autre énolate. Représenter les deux produits et dire quelles conditions favorisent celui qui porte le groupe méthyle sur le carbone de jonction des cycles.

Solution

Solution de Exercice 26.12.

Par l’énolate le plus substitué (vers le carbone qui porte le méthyle) : l’octalone dont le groupe méthyle est sur le carbone de jonction, la 4a-méthyl-4,4a,5,6,7,8-hexahydronaphtalén-2(3H)-one. Par l’énolate le moins substitué (du côté du $\ce{CH2}$ ) : le groupe méthyle aboutit sur un carbone du cycle voisin de la jonction. Le premier est favorisé dans des conditions d’équilibration (un alcoolate dans son alcool, ou la voie de l’énamine avec une amine secondaire et un acide), qui donnent l’énolate thermodynamique, le plus substitué (Proposition 25.6).

26.7 Problème : la cétone de Wieland–Miescher

Problème 26.1

Problème du week-end — le donneur acide, l’adduit de Michael, l’aldolisation intramoléculaire et sa déshydratation, le stéréocentre et le bilan de matière d’une préparation

Préparation (données de l’exercice) : $10.0\,\mathrm{g}$ de 2-méthylcyclohexane-1,3-dione réagissent avec un léger excès de but-3-én-2-one et une base en quantité catalytique (addition de Michael) ; la tricétone est ensuite cyclisée par une amine secondaire et un acide (aldolisation, déshydratation). Rendement global : 70 %. La cyclohexane-1,3-dione parente a un $\mathrm pK_a = 5.3$ dans l’eau. Masses molaires ( $\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ) : C 12.011, H 1.008, O 15.999.

Partie I — Le donneur.

Représenter la 2-méthylcyclohexane-1,3-dione et repérer son hydrogène le plus acide.
Pourquoi cet hydrogène est-il tellement plus acide que les hydrogènes $\alpha$ de la cyclohexanone ?
Représenter les trois formes mésomères de son énolate.
L’hydroxyde ou l’éthanolate est-il assez fort pour former totalement cet énolate ? Utiliser le $\mathrm pK_a$ .
Écrire l’énol de la dione qui fait intervenir C2, et dire pourquoi le groupe méthyle porté par C2 ne l’empêche pas.
Cet énolate est-il dur ou mou ? Quel site de la but-3-én-2-one attaquera-t-il ?

Partie II — L’adduit de Michael.

Écrire l’addition de Michael et nommer la tricétone formée.
Pourquoi une quantité catalytique de base suffit-elle ?
Pourquoi la nouvelle liaison se forme-t-elle sur le C2 de la dione plutôt que sur son oxygène ?
Combien la tricétone possède-t-elle de carbones quaternaires ?
Repérer la relation 1,5-dicarbonylée dans la tricétone.
Pourquoi utilise-t-on un léger excès de but-3-én-2-one, et pourquoi seulement léger ?

Partie III — La fermeture du cycle.

Énumérer les carbones de la tricétone qui portent des hydrogènes $\alpha$ .
Quel énolate, attaquant quel carbonyle, ferme un cycle à six atomes ?
Quelles autres fermetures de cycle pourrait-on envisager, et pourquoi ne donnent-elles pas le produit ?
Écrire l’aldol formé et la déshydratation qui suit.
Pourquoi la déshydratation est-elle facile ?
Nommer les groupes fonctionnels de la cétone de Wieland–Miescher.

Partie IV — Stéréochimie et bilan de matière.

Quel carbone du produit est un stéréocentre ?
Le produit de cette préparation est-il optiquement actif ? Expliquer.
Calculer les masses molaires de la dione, de la but-3-én-2-one et du produit $\ce{C11H14O2}$ .
Écrire l’équation globale et la vérifier à l’aide des formules.
Calculer la quantité de dione utilisée.
Donner la masse de cétone de Wieland–Miescher obtenue avec un rendement global de 70 %.

Solution

Solution de Problème 26.1.

1. Un cycle cyclohexane portant $\ce{C=O}$ en C1 et en C3 et un groupe méthyle sur C2 ; l’hydrogène porté par C2 est le plus acide. 2. Son départ donne un anion dont la charge est délocalisée sur C2 et sur les deux oxygènes ; pour la cyclohexanone, un seul oxygène la partage, et l’acidité est trop faible pour être mesurée dans l’eau. 3. Charge sur C2 ; $\ce{C1=C2}$ avec $\ce{O^-}$ sur C1 ; $\ce{C2=C3}$ avec $\ce{O^-}$ sur C3. 4. Oui : avec l’hydroxyde, $K = 10^{14.0 - 5.3} = 10^{8.7}$ (l’eau comme acide conjugué, d’après $K_e$ ) ; avec l’éthanolate, $10^{15.9-5.3} = 10^{10.6}$ . Dans les deux cas, la réaction est totale.

5. $\ce{C1(OH)=C2(CH3)}$ : C2 porte encore un hydrogène, tout ce qu’il faut à un énol ; le groupe méthyle ne remplace que le second. 6. Mou : la charge est répartie sur trois atomes et l’anion est stabilisé. Il attaque le carbone $\beta$ (Proposition 26.4). 7. Le C2 de l’énolate se lie à l’extrémité $\ce{CH2}$ de la but-3-én-2-one ; l’énolate formé prend un proton : 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)cyclohexane-1,3-dione. 8. Chaque nouvel énolate prend un proton à une molécule de dione (ou au solvant) et régénère ainsi l’énolate donneur : la base n’est pas consommée. 9. L’énolate est ambident ; avec un électrophile carboné mou, sous contrôle orbitalaire, il réagit par le carbone, et l’adduit $\ce{C-C}$ conserve deux liaisons $\ce{C=O}$ , la combinaison la plus forte ; un adduit sur $\ce{O}$ , s’il se formait, reviendrait en arrière. 10. Un seul : C2, lié à C1, à C3, au méthyle et à la chaîne. 11. Le carbone du carbonyle de la chaîne et le carbonyle C1 du cycle (ou C3) : $\ce{C(=O)}$ – $\ce{CH2}$ – $\ce{CH2}$ –C2–C1, cinq carbones bornes comprises. 12. Pour consommer toute la dione, le réactif le plus coûteux ; seulement léger, parce que la but-3-én-2-one est très toxique et polymérise. 13. Les C4 et C6 du cycle (voisins de C3 et de C1), le $\ce{CH2}$ de la chaîne voisin de son carbonyle, et le $\ce{CH3}$ terminal de la chaîne. C2 n’en porte aucun. 14. L’énolate du $\ce{CH3}$ terminal attaque un carbonyle du cycle : le cycle fermé compte ce carbone, le carbone du carbonyle de la chaîne, deux $\ce{CH2}$ , C2 et le carbone du carbonyle attaqué : six atomes. 15. L’énolate du $\ce{CH2}$ interne de la chaîne fermerait un cycle tendu à quatre atomes. Un énolate du cycle (C4 ou C6) attaquant le carbonyle de la chaîne ferme aussi un cycle à six atomes, mais ponté : cet aldol ne peut pas se déshydrater (la double liaison se trouverait en tête de pont d’un petit système bicyclique) et revient en arrière, tandis que l’aldol à cycles accolés est drainé par la déshydratation. 16. L’aldol porte $\ce{OH}$ sur l’ancien carbone du carbonyle du cycle, désormais à la jonction ; la perte d’eau avec un hydrogène de l’ancien carbone du $\ce{CH3}$ (désormais en $\alpha$ de la cétone de la chaîne) donne la $\ce{C=C}$ conjuguée avec cette cétone. 17. La nouvelle double liaison est conjuguée avec le carbonyle : une élimination E1cB passant par l’énolate, favorisée par le chauffage (Proposition 25.11). 18. Une cétone saturée et une cétone $\alpha,\beta$ -insaturée (une cyclohexénone). 19. Le carbone de jonction qui porte le groupe méthyle : quatre substituants différents. 20. Non : la dione est achirale, et ses deux carbonyles sont attaqués également (ils sont images l’un de l’autre dans un miroir par rapport à la chaîne) ; avec des réactifs achiraux, le produit est racémique. Des amines chirales comme catalyseurs favorisent l’un des carbonyles et donnent un énantiomère en excès (volume de troisième année). 21. Dione $\ce{C7H10O2}$ : $126.155\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $\ce{C4H6O}$ : $70.091\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ ; $\ce{C11H14O2}$ : $178.231\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ . 22. $\ce{C7H10O2 + C4H6O -> C11H14O2 + H2O}$ : C 11, H 16, O 3 de chaque côté. 23. $10.0/126.155 = 0.079\,27\,\mathrm{mol} = 79.3\,\mathrm{mmol}$ . 24. $0.07927 \times 178.231 \times 0.70 = \boldsymbol{\approx 9.89\,\mathrm{g}}$ de cétone de Wieland–Miescher.

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